칼슘이온-방출-활성화-칼슘이온 채널을 조절하는 방법

염증은 병원체의 침입으로부터 포유동물을 보호하는 체계이다. 그러나 일시적인 염증은 감염으로부터 포유동물을 보호하는데 필요하지만, 억제되지 않는 염증은 조직 손상을 일으키고, 많은 병의 근본적인 원인이 되고 있다. 염증은 항원의 T-세포 항원 수용체의 결합에 의하여 일반적으로 시작된다. 항원이 T-세포와 결합하면 Ca2+-방출-활성화 Ca2+ 채널(Ca2+-release-activated Ca2+ channels, CRAC)과 같은 칼슘이온 채널을 통해 세포 내부로 칼슘 유입이 시작된다. 칼슘이온의 순차적 유입은 이 세포들을 활성화시켜 사이토카인(cytokine) 생성으로 특징되는 염증반응을 일으키는 신호전달 캐스케이드(signaling cascade)를 개시한다. 인터루킨(interleukin) 2 (IL-2)는 세포 내로 칼슘 이온 유입에 반응하여 T 세포에 의하여 분비된 사이토카인이다. IL-2는 면역체계의 많은 세포 내에서 면역적 효과를 조절한다. 예를 들면, 이것은 T 세포 증식에 요구되는 유력한 T 세포 미토겐(mitogen)으로 세포 주기에서 G1에서 S단계로 진행을 촉진하고; NK 세포 성장을 자극하며; 그리고 B 세포에 성장 요소로 작용하여 항체 합성을 자극시킨다. IL-2는 면역 반응에 유용하기는 하지만, 여러 가지 문제의 원인이 될 수 있다. IL-2는 뇌혈관 장벽 및 뇌혈관 내피에 손상을 일으킨다. 이 결과 예를 들면, 피로, 혼미, 및 우울증과 같은 IL-2 치료 하에서 관찰되는 신경 정신병적 부작용의 근본적인 원인이 될 수 있다. T 및 B세포 상의 이 효과들로 인하여, IL-2는 면역 반응의 중요한 핵심 조절인자가 된다. 이것은 염증반응, 종양 감시, 및 혈액생성의 역할을 수행한다. 또한 이것은 말초 루코사이트(leukocytes) 내의 IFN-Y의 합성을 자극하는 동시에 IL-1, TNF-α, 및 TNF-β 분비를 포함하는 다른 사이토카인의 생성에 영향을 미친다. IL-2를 생성할 수 없는 T 세포는 불활성화 된다(anergic). 이것은 T 세포들이 장래에 받아들일 수 있는 임의의 항원 자극에 잠재적으로 비활성임을 나타낸다. 결론적으로 IL-2 생성을 억제하는 물질(agent)은 면역억제 또는 염증 및 면역성 장애를 치료하거나 예방하기 위하여 사용될 수 있다. 이러한 접근은 사이클로 스포린(cyclosporin), FK506, 및 RS61443과 같은 면역억제 약물로 임상학적으로 입증되고 있다. 이러한 개념의 증명에 불구하고, IL-2 생성을 억제하는 물질의 개발은 아직 이론과는 거리가 있었다. 다른 문제들 중 효능의 제한 및 (투여량에 따른 신(신(腎))독성(dose-dependant nephrotoxicity) 및 고혈압을 포함한) 원치 않는 부작용으로 인해 이들의 사용에 방해를 받아왔다. IL-2가 아닌 전염증성(proimflammatory) 사이토카인의 과잉 생성은 또한 많은 자가면역성 질환과 관련되어 있다. 예를 들면 호산구(eosinophils)의 생성을 증가시키는 사이토카인인 인터루킨 5(IL-5)는 천식을 유발한다. IL-5의 과잉 생성은 알레르기성 염증의 검증마크인 천식 기관지 점막 내의 호산구의 축적과 관계가 있다. 따라서 천식이나 호산구의 축적을 포함하는 다른 염증성 장애를 가진 환자에게는 IL-5의 생성을 억제하는 신규한 약물의 개발에 의한 혜택을 얻을 것이다. 인터루킨 4(IL-4) 및 인터루킨 13(IL-13)은 염증성 창자 질환 및 천식에서 발견되는 매끄러운 근육의 과수축성(hypercontractility) 매개인자로 확인되었다. 따라서 천식 및 염증성 창자 질환을 가진 환자는 IL-4 및 IL-13 생성을 억제하는 신규한 약물의 개발에 의한 혜택을 얻을 것이다. 과립구 대식세포 군락 촉진 인자(Granulocyte macrophage-colony stimulating factor, GM-CSF)는 과립구 성숙 및 대식세포 계통의 계체군의 조절인자이고 염증 및 자가면역성 질환 내에서의 중요 요인이 되고 있다. 항-GM-CSF 항체 차단은 자가면역성 질환의 개선을 나타낸다. 따라서 GM-CSF 생성을 억제하는 신규한 약물 개발은 염증성 또는 자가면역성 질환을 가지는 환자에게 유익할 것이다. 이에 따라 면역억제 또는 염증성 장애 및 자가면역성 장애의 치료 및 예방을 위하여 현재 사용되는 약물의 하나 또는 그 이상의 결점을 극복하는 신규한 약물이 지속적으로 요구되고 있다. 신규한 약물의 바람직한 특징은 현재 불치의 또는 미약하게 치료할 수 있는 질환이나 장애에 대한 효능, 작용의 새로운 체계, 경구 생체이용율(oral bioavailability) 및/또는 부작용의 감소를 포함한다.