소아기에 발생한 자율성 난소낭종에 의한 가성 성조숙증의 임상적 경과

자율성 난소낭종에 의한 가성 성조숙증을 보인 소아의 자연적 경과에 대한 보고는 거의 없다. 저자들은 본원에서 자율성 난소낭종이 있으면서 성조숙증을 보인 7명의 여아에 대한 임상적 경과를 알아보고자 하였다. 2005년 11월부터 2011년 5월까지 메리놀병원에서 내원 당시 자율성 난소낭종에 의한 가성 성조숙증으로 진단받은 2.8세에서 7.9세까지의 7명 여아를 대상으로 6개월에서 6년 4개월까지 후향적으로 조사하였다. 진단시 7명 중 4명에서 에스트로겐 수치가 상승되어 있었으며, GnRH 자극검사에서는 7명 모두 사춘기 이전 반응을 보였다. 골반 초음파 상에서 난소낭종은 1.7 cm에서 4.6 cm까지의 크기를 보였다. 1 3개월 뒤 추적 관찰 상 모든 환아에서 낭종의 소실을 보였다. 이들 중 3명에서는 질출혈, 유방발육 등의 성조숙증 증상이 재발하였다. 2명에서는 난소낭종의 반복으로 성장속도와 골연령의 증가를 보였고, 이중 1명은 진성 성조숙증으로 전환되었다. 본 연구에서는 자율성 난소낭종을 보인 모든 환아에서 1 3개월 후 낭종이 자연적으로 소실되었다. 하지만 일부에서는 난소낭종으로 인한 증상이 자주 반복되었고, 이들에서는 진성 성조숙증으로의 전환이나 MAS증상이 나타나는가에 대한 지속적인 추적 관찰이 필요하다. 자율성 난소낭종은 소아기에 가장 흔한 에스트로겐 분비난소 종양으로 유방발육이 급격히 진행하면서 질분비물이나 질출혈이 동반되고 소음순이 두드러질 수 있으며, 시간이 지나면 저절로 퇴화되기도 한다. 낭종이 반복되어 발생하는 경우도 있어 비주기적인 질출혈이 반복적으로 나타날 수 있으며 진성 성조숙증으로 이행하기도 한다. RodriguezMacias 등은 자율성 낭종을 보인 7명의 환아 중 5명에서, Gideon 등은 10명 중3명에서 반복적인 질출혈을 보인 것으로 보고하였다. 본 연구에서는 내원 당시 질출혈과 유방발육이 있으면서 골반초음파상 난소낭종을 보였던 7명의 환아를 6개월에서 6년 4개월까지 추적관찰 하였다. 이들 7명 중 4명에서는 증상이 반복되었는데, 2명은 10회 이상의 잦은 반복을 보였다. 진단은 병력, 임상징후, 혈액검사, 골연령, 골반 초음파 검사 등의 영상학적 검사를 종합하여 내려지게 된다. 자율성낭종으로 인한 가성 성조숙증을 보이는 경우, 혈액학적 검사상 에스트로겐이 주로 증가하는데 소량에서 매우 높은 수준까지 증가될 수 있으며 GnRH 자극검사에서 LH와 FSH는 억제되어 있다. 본원 환아들의 경우에도 첫 혈액검사상 모든 환아에서 LH와 FSH는 사춘기 전 반응이었으며 4명에서 에스트로겐이 상승되어 있었다. 3명의 환아에서는 에스트로겐은사춘기 전 수치를 보였다. 또 골연령은 대부분의 경우 증가되지 않는다고 보고되고 있는데 본 증례들의 경우, 첫 내원 시 7명 중 3명에서 골연령이 상승되어 있었다. 뿐만 아니라 처음 골연령이 정상이었지만 난소낭종이 자주 반복된 2명의 환아에서는 추적 관찰 중 성장속도와 골연령의 증가를 보였다. 영상학적 검사로는 주로 골반 초음파를 시행하는데, 한쪽혹은 양쪽의 난소낭종을 확인하는 것이 가장 진단적이다. 난소낭종은 태아기와 신생아기, 사춘기전 시기, 사춘기에 따라빈도 차이를 보인다. 태아기의 난소 낭종은 흔히 산전 초음파에서 우연히 발견되고 대부분 출생 후 곧 사라진다. 난소낭종이 큰 경우에는 복강내 출혈, 복수, 폐형성부전, 신부전증 등을 야기할 수 있다. 드물게 태아기에 난소꼬임과 자가절단이 생길 수도 있어 몇몇 외과의는 산전 초음파상 직경 4cm 이상의 난소낭종은 합병증을 예방하기 위해 낭종흡인을 추천하기도 한다. 신생아 여아에서 작고 단순한 난소낭종은 초음파상 흔히 관찰되는데 많게는 98%까지 보고하고 있으며, 이 중 9 mm 이상의 난소낭종은 약 20%를 차지한다. 이는 자궁 안에서 엄마의 호르몬이 난소를 자극하여 발생하게 되며 신생아 시기에 증상 없는 기능성 낭종은 자연히 사라지는 수가 많고 대부분 생후 1년 이내에 없어진다. 낭종이 직경 4 cm 이상의 크기일 때는 난소꼬임의 가능성이 많아지는데 4 5 cm 미만의 단순 난소낭종은 초음파 유도 하에흡인하는 것이 추천되며 낭종의 크기가 증가하거나 증상을 유발하거나 생후 4 6 개월에도 지속되는 경우는 수술을고려한다. 신생아기 이후에는 뇌하수체에서 성선자극호르몬이 거의 나오지 않아 난소낭종의 형성을 자극하던 요인이 사라지므로 사춘기 전 시기에서는 난소낭종의 발견이 적어 8세 이전의 유아기 여아에서 난소낭종의 진단은 2 5%에 불과하다. 사춘기가 되면 뇌하수체에서 분비된 FSH가 난포의 발달을 자극하고, 에스트로겐이 분비되게 하여 난소가 커진다. 각 배란주기에서 2 8 mm의 난포들이 초음파에서 관찰되는데 한 개의 난포만이 우세해지고 배란되며 배란 시크기는 20 25 mm이다. 사춘기시기의 여아에서는 비기능성 배란이 많으며 이런 경우 배란이 되지 않아 커진 난포가 소실되지 못하고 더 커지게 된다. 하지만 이 경우에도 대부분 몇 주에서 몇 개월 뒤에 없어지므로 특별한 치료가 필요없다. Millar 등은 1 cm 보다 작은 낭종은 임상적으로 중요하지 않으며, 가성 성조숙증과 연관된 난소낭종은 대개 2 cm 이상의 직경을 보이며 재발할 수 있다고 보고하였고 RodriguezMacias 등은 성조숙증을 보인 32명의 여아에서 골반초음파를 시행하였고 이 중 22명에서 난소낭종을 보였다. 진성 성조숙증의 경우 1명을 제외한 나머지 모두가 9 mm 이하의 작은 낭종이었고, 가성 성조숙증을 보인 4명의 환아에서는 15 64 mm 이상의 낭종을 보여 9 mm 이상의 난소낭종은 자율성 난소낭종으로 인한 가성 성조숙증의 강력한 척도가된다고 하였다. 또 진성 성조숙증의 경우는 양측성 낭종을, 가성 성조숙증의 경우는 일측성 낭종을 보였다. Strickland 등도 사춘기 전 여아에서 1 cm 미만의 단일 낭종은 정상소견으로 더 이상의 검사가 필요 없다고 하였다. 본원에서 시행한 골반초음파상 1명을 제외하고는 모두 일측성 난소낭종을 보였으며, 첫 증상 출현시 1.7 4.6 cm의 낭종을 발견할 수 있었다. 5명에서 난소낭종이 왼쪽에 있어, 왼쪽 난소에 더 호발하는 편이라는 생각이 드나 환자수가 작아서 단정할 수는 없다. 또 2번 환아의 경우는 추적 관찰 중 난소낭종이 양쪽에 번갈아 나타났으며 5번 환아의 경우 양측성으로 난소낭종을 보였다. 여아에서 나타나는 성조숙증은 유방 조기발육증, 초경 조기발생증, 진성 성조숙증, 가성 성조숙증 등과 감별해야 하며사춘기 이전 연령에서 질출혈은 음문질염, 외상, 종양, 이물, 요로계 이상이 원인이 될 수 있고 특히 어린 여아에서는 심한의학적, 사회적인 문제가 배후에 있을 수 있으므로 주의 깊은의학적 조사가 필요하다. 난소낭종을 보이는 경우 난소종양과 감별이 필요하다. 사춘기전 시기에 난소낭종을 보이는 경우 악성인 경우는 아주 드물며 악성 난소종양의 빈도는 나이와 반비례 관계를 보인다. 이 시기에 보일 수 있는 난소종양은 연소형과립막세포종, 성기삭 간질성 종양, 혼합생식세포종과 기형종 등이있다. 본 연구에서도 반복되는 환아에서 종양 표지자에 대한 검사를시행하였으나 모두 음성의 결과를 보였다. 자율성 난소 낭종은 대부분 별다른 치료 없이 호전되는 질환이다. 하지만 일부의 환아에서는 반복될 수 있으며 후에 추적관찰시 McCune Albright syndrome으로 진단되기도 한다. MAS는 cAMP생성을 자극하는 G단백의 α subunit을 암호화하는 유전자에 돌연변이가 생겨 G단백이 비정상적으로 활성화되어 생기며 MAS환아는 대개 가성 성조숙증을 첫 임상양상으로 보여 병원을 방문하게 된다. 다골성 섬유성 이형성, 담갈색 반점, autonomous endoc rine hyperfunction의 세가지중 적어도 2가지 이상을 만족할시에 MAS의 전형적인 형태라 할 수 있다. Rodriguez 등의 보고에 의하면 사춘기 이전 자율성 난소낭종을 보인 7명의 환아를 장기 추적 관찰하였을 때 3명의 환아가 이후에 MAS로 진단되었다고 보고하였다. 따라서 추적 관찰 동안 뼈 침범의 임상적 증거가 있는지를 잘 살펴서 걸음걸이의 이상이나 눈에 띄는 뼈의 이상이나 통증, 굳어있는 관절 등이 있는지 찾아봐야 하며 의심될 경우 bone scan이나 골격계 X ray를 주기적으로 시행하여야 한다. MAS에서 난소낭종이 반복되는 경우 aromatase inhibitor나 antiestrogen치료를 할 수 있다. 본원 환아의 경우 질출혈과 유방발육이 반복되는 3명의 환아에서 MAS를 감별하기 위해 bone scan을 시행하고 피부색소침착 등을 지속적으로 관찰하였지만 아직까지는 MAS의 소견을 보이지 않았다. 1번 환아에서는 MAS로 진단되지는 않았지만 질출혈과 유방발육의 반복으로 aromatase inhibitor를 사용하였으나 증상이 지속되어 약물 투여를 중단하였다. 자율성 난소낭종에 의해 가성 성조숙증이 야기된 여아의 경우에는 대개의 경우 별다른 치료 없이 경과관찰만 해도 없어지는 경우가 많으므로 보존적 접근을 한다. 하지만 자율성 난소 낭종이 반복되어 에스트로겐에 지속적으로 반복적 노출이 되면 GnRH pulse generator의 성숙이 야기되어 진성성조숙증으로 진행될 수 있다. 진성 성조숙증으로 진행할 경우 GnRH agonist로 치료가 필요하지만 GnRH agonist로 치료하여도 난소 낭종의 재발을 막을 수는 없다. 본 연구에서도 경과 관찰 중 3명은 별다른 치료 없이도 저절로 크기가 줄고 사라진 것을 볼 수 있었으며 4명에서는 난소낭종과 질출혈이 재발하였다. 2번 환아에서 진성 성조숙증으로 전환되어 GnRH agonist로 치료하였고 현재 6개월 동안치료 중에도 질출혈이 반복되는 양상을 보였다. 드물게 수술이 필요한 경우도 있는데, 난소낭종이 지속되거나 악성의 염려가 있거나 낭종에서 호르몬 분비가 활발함으로 인해 생기는 증상이 지속될 경우 수술의 적응증이 된다. 본 연구에서도 지속적인 재발로 인해 2차 성징이 반복되며, 성장속도와 골연령이 증가된 2명의 환아에게 수술을 권유하였으나 보호자가 거부하여 수술을 시행하지 못하였다.