ＰＩ３Ｋα의 피리도피리미디논 억제제

이상 단백질 포스포릴화와 질환의 초래 또는 영향간의 관계는 20년에 걸쳐 공지되어 왔다. 따라서, 단백질 키나아제는 약물 표적의 매우 중요한 군이 되었다. 문헌 [Cohen, Nature, 1:309-315 (2002)] 참조. 다양한 단백질 키나아제 억제제가 매우 다양한 질환 예컨대, 당뇨병 및 발작을 포함하는 암 및 만성 염증 질환의 치료에 임상적으로 사용되었다. 문헌 [Cohen, Eur. J. Biochem., 268: 5001-5010 (2001)] 참조. 단백질 키나아제는 단백질 포스포릴화를 촉매하는 크고 다양한 효소 패밀리이며, 세포 시그널링에 결정적인 역할을 수행한다. 단백질 키나아제는 이의 표적 단백질에 따라 파지티브 또는 네거티브 조절 효과를 발휘할 수 있다. 단백질 키나아제는 세포 기능 예컨대, 대사, 세포 사이클 진행, 세포 접착, 혈관 기능, 아폽토시스, 및 혈관신행을 포함하나 이에 제한되지 않는 세포 기능을 조절하는 특이적 시그널링 경로에 관련된다. 세포 시그널링의 기능 부전은 많은 질환과 관련이 있으며, 이의 가장 큰 특징은 암 및 당뇨를 포함한다. 시토킨에 의한 시그널 변환 조절 및 시그널 분자와 원종양유전자 및 종양 억제 유전자의 관계는 널리 입증되어 있다. 유사하게는, 당뇨병 및 관련 질환과 단백질 키나아제의 하향 조절된 수준의 관계는 입증되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Sridhar et al. Pharmaceutical Research, 17(11): 1345-1353 (2000)] 참조. 바이러스 감염 및 이와 관련된 질환은 단백질 키나아제의 조절과 관련이 있다 (Park et al. Cell 101 (7), 777-787 (2000)]. 포스파티딜리노시톨 3-키나아제 (PI3Kα) 즉, 이중 특이적 단백질 키나아제는 85kDa 조절 서브유닛과 110kDa 촉매 서브유닛으로 이루어진다. 이러한 유전자에 의해 엔코딩된 단백질은 촉매 서브유닛을 나타내며, 이는 ATP를 사용하여 PtdIns, PtdIns4P 및 PtdIns(4,5)P2를 포스포릴화시킨다. PTEN 즉, 다중 메카니즘을 통해 세포 성장을 억제하는 종양 억제제는 PIK3CA의 주요 생성물인 PIP3을 포스포릴화시킬 수 있다. 이어서, PIP3은 단백질 키나아제 B (AKT1, PKB)를 세포막으로 전위시키는데 요구되며, 여기서 업스트림 키나아제에 의해 포스포릴화되고 활성화된다. 세포 치사에 대한 PTEN의 영향은 PIK3CA/AKT1 경로를 통해 매개된다. PI3Kα는 세포골격 재구성, 아폽토시스, 소포성 무역, 증식 및 분화 과정의 조절에 관여한다. PIK3CA의 복사체 수 및 발현의 증가는 많은 악성 종양 예컨대, 난소암 (Campbell et al., Cancer Res 2004, 64, 7678-7681; Levine et al., Clin Cancer Res 2005, 11, 2875-2878; Wang et al., Hum Mutat 2005, 25, 322; Lee et al., Gynecol Oncol 2005, 97, 26-34), 경부암, 유방암 ((Bachman, et al. Cancer Biol Ther 2004, 3, 772-775; Levine, et al., supra; Li et al., Breast Cancer Res Treat 2006, 96, 91-95; Saal et al., Cancer Res 2005, 65, 2554-2559; Samuels and Velculescu, Cell Cycle 2004, 3, 1221-1224), 직장암 (Samuels, et al. Science 2004, 304, 554; Velho et al. Eur J Cancer 2005, 41, 1649-1654), 자궁내막암 (Oda et al. Cancer Res. 2005, 65, 10669-10673), 위암 (Byun et al., Int J Cancer 2003, 104, 318-327; Li et al., supra; Velho et al., supra; Lee et al., Oncogene 2005, 24, 1477-1480), 간암 (Lee et al., id.), 소세포 및 비소세포 폐암 (Tang et al., Lung Cancer 2006, 51, 181-191; Massion et al., Am J Respir Grit Care Med 2004, 170, 1088-1094), 갑상샘암종 (Wu et al., J Clin Endocrinol Metab 2005, 90, 4688-4693), 급성 골수성 백혈병 (AML) (Sujobert et al., Blood 1997, 106, 1063-1066), 만성 골수성 백혈병 (CML) (Hickey and Cotter JBiol Chem 2006, 281, 2441-2450), 및 아교모세포종 (Hartmann et al. Acta Neuropathol (Berl) 2005, 109, 639-642; Samuels et al., supra)과 관련이 있다. 생물학적 과정 및 질환 상태에서 PI3Kα의 중요한 역할의 관점에서, 이러한 단백질 키나아제의 억제제가 바람직하다.