줄기세포치료제 개발 및 규제동향 2012

첨단치료의약품 분류는 개발자들이 적용가능한 규정적 틀을 명확히 하는 것을 돕기위한 것으로, 의무사항이 아니며, 별도 비용도 없고, 법적으로 구속력도 없는 절차이다. 이는 또한 개발경로와 따라야 할 과학적 규정 지침을 명확히 해주기도 한다. 첨단치료의약품 분류는 때로 신청자에게 있어서 제품개발에 관해 허가당국과 맞춤형 상담을 개시할 수 있는 유용한 도구가 될 수도 있다. 첨단치료의약품 분류는 쉽고 신속한 절차이므로, 다른 도구들(예, ITF 브리핑 회의)과 함께 허가당국과 연계할 수 있는 첫 기회로 보아야 한다. 대상품목에 대한 첨단치료의약품 분류가 일단 결정되면, 과학적 조언 및 전문위원회(첨단치료제위원회)의 후원 하에서 독점적으로 이루어지는 첨단치료의약품 인증절차와 같은 다른 규정적 절차를 활용하여 대화를 지속적으로 이어나갈 수 있다. 또한, 개발중인 제품의 형태에 따라 희귀의약품위원회(COMP, Committee for Orphan Medicinal Products) 및 소아위원회(PDCO, Paediatric Committee)와 같은 다른 위원회와의 연계도 권고될 수 있다. 제품의 치료적 활성, 즉 “재생-수복-대체”은 조직공학제품으로 분류를 결정하는 데에 중요한 요소가 된다. 이들은 개별적으로 규정할 수 없는 상호연계된 과정일 수 있지만, 함께 고려되어야 한다. 이 세 가지 기전은 동시에 발생할 수도 있으며 순차적으로 발생할 수도 있다(예, 소실된 연골을 대체한 후 수복과 재생유도가 뒤따르는 연골 이식). 알긴산(alginate) 지지체에 내장된 분리 췌장 베타세포는 체세포치료의약품과 조직공학제품 간의 차이를 보여주는 예가 될 수 있다. 이 제품은 제품에 함유되어 있는 세포의 대사적 활성을 통해 생리학적 기능을 보존, 교정 또는 변형하는 것을 목적(인슐린 분비)으로 환자에게 투여된다. 의도된 기능은 장기나 조직을 재생, 수복 또는 대체하는 것이 아니다. 신청자가 제기한 제품의 작용기전이 일시적인 베타세포 활성 보존(“기능의 대체”)이며, 인체 조직 자체를 재생, 수복, 대체하는 것이 아니라는 점에 기인하여 결정이 내려졌다. 이런 접근법의 연장선상에서, 세포는 조직 자체라기 보다는 일차적으로 기능을 대체하는 기능(간대사의 선천적 오류의 치료)을 하므로 인간 간유래 전구세포도 체세포치료의약품으로 분류되었다. 이미 논의된 바 있듯이, 당뇨병치료를 위해 alginate 지지체에 내장된 췌장 베타세포와 그에 수반된 내분비세포 혼합체에 유사한 결정이 적용되었다. 첨단치료제위원회는 비활성인 alginate 지지체가 배양과정 동안 세포에 의해 재정비되어 세포의 생물학적 특성과 기능적 활성을 함유 및 보존을 지원하기 위한 제품의 활성 통합적 부분이 된다는 의견을 가지고 있었다. 첨단치료제위원회는 따라서 이 제품을 복합제가 아닌 체세포 치료제로 분류하였다. 반면, 생분해성 지지체 상에서 배양된 인간 섬유모세포는 복합 조직공학제품으로 분류되었다. 이 제품에서 지지체는 통합적 부분이기는 하지만 제품의 활성부분은 아니며, 환자에게 투여되었을 때 CE 마크를 받은 의료용구로서의 역할을 하기때문이다. 첨단치료제위원회는 인간의 유전적 염기서열을 발현하도록 유전적으로 변형된 세균에 대한 여러가지 사례에 대하여 논의하였다. 분류에 있어 결정적인 요인은 의약품이 유전적 염기서열의 조절, 수복, 대체, 추가 또는 삭제를 위한 목적으로 인체에게 투여되는 것인지 여부를 결정하는 것이었다. 이 경우, 유전적 염기서열이 인간 세포에 “추가”되는 것이 아니라 세균내에 존재하는 것이며, 세균이 발현하는 단백질도 마찬가지라고 주장할 수도 있을 것이다. 반면, 유전적 염기서열이 인간세포내로 끼어들어가지 않음에도 불구하고, 여전히 인체에게 약물학적 효과를 가져올 수 있도록 유전적 염기서열을 추가하는 것이라는 주장도 있을 수 있다. 이는 “이 제품은 유전적 염기서열의 조절, 수복, 대체, 추가는 삭제를 목적으로 인체에 이용되거나 투여되는 재조합 핵산을 포함하거나 그로 구성되는 활성물질을 포함하고 있다”라는 법적 정의는 해석할 때 예를 들어 “인체에”라는 의미를 더하지 말고 “있는 그대로” 보아야 한다고 결론지어졌다. 이에 따라, 첨단제품위원회는 이 의약품의 경우 유전적 염기서열이 추가된 것으로 간주하여, 유전자치료의약품으로 분류하였다. 이런 T세포제제들은 골수박멸형전처치요법(myeloablative conditioning regime)을 받은 후 골수이식(bone marrow transplantation)을 받은 백혈병 환자의 면역 재구성을 지지하기 위한 보조적 T세포 치료로 간주하여 체세포치료의약품으로 분류되었다. 두 가지 경우 모두, 유전적 염기서열을 추가함으로써 외래 유전자인 herpes simplex virus thymidine kinase의 발현을 가져오도록 하는 유전적 변형이 조혈줄기세포치료(HSCT, Haematopoietic Stem Cell Therapy)를 받는 일부 환자에서 발생할 수 있는 잠재적 이식편대숙주병(graft versus host disease)의 치료(ganciclovir 투여와 함께)와 관련되어 있다. 체세포치료제로 분류하도록 한 권고에서는, 유전적 변형은 잠재적인 이식편대 숙주병의 위험성을 조절하기 위한 2차적 역할에 한정되어 있는 반면, 세포의 일차적 역할이 환자의 “면역재구성”을 의도한 것으로 간주한 것이었다. 자가유래 연골세포들은 적정세포수에 도달할 때까지 증식하기 위해 배양액에 놓여있게 된다. 팽창된 세포들은 이후 콜라겐막에 파종된 후 이 막에 있는 상태에서 관절내 연골 손상부위에 투여된다. 의료용구부분은 세포를 물리적으로 연골 손상부위에 머물 수 있도록 하고 국소적 분포를 안내하는 데에 필요한 반면 이 복합제품의 일차적 작용은 손상된 조직을 수복하는 살아있는 세포에 의해 제공된다. 골수에서 분리된 자가유래 골모세포(osteoprogenitor cells)는 수술용으로 CE 마크를 받은 생체흡수성 구조물과 함께 배양된다. 세포배양 동안, 세포는 물리적 지지체 역할을 하는 구조물 안쪽과 주변으로 증식, 성장하게 된다. 최종 복합제품은 세포성 성분과 지지체로 구성되어 있는 총체적 제품이다. 생체분해성 지지체는 점차 제거되는 반면, 뼈에 대한 수복/대체 효력은 손상부위내에서 지속적으로 자라는 살아있는 세포에 의한 것이다. 그러나, 첫 사례와 같이, 지지체는 여전히 이식시점에서 자체적으로 의도된 기능을 가지고 있다. 제조공정 중, 세포나 조직이 의도된 기능을 수행할 수 있도록 생물학적 특성, 생리학적 기능 또는 구조적 특성이 변형될 수 있도록 조작되기도 한다. 상당한 조작의 예로는 세포팽창(배양), 세포의 유전적 변형, 성장인자를 이용한 분화 등이 포함된다. 배양을 통한 세포 농축 및 팽창은 현재로서는 자연스럽게 상당한 조작으로 간주된다. 배양을 전후로 하여 세포의 전반적 표현형 측면에서 세포 거동에 명맥한 변화가 반드시 초래되지 않을 수도 있지만, 세포배양에 의해 세포의 생물학적 특성, 생리학적 기능이나 구조적 성질이 변경될 가능성이 있다. 예를 들어, 대부분의 부착성 세포들은 반복된 부착과 탈착 주기에 의해 영향을 받게 된다. 세포 탈착에 적용되는 기술이라도 표현형, 특히 세포 표면 단백질에 영구적인 변화를 가져올 수도 있다는 것이 입증되어 있다. 체외세포배양과정 중 나타나기 시작하는 노화를 초래하는 유전학적 수준의 변화가 발생하는 일차 세포들은 또 다른 예가 된다. 어떤 세포의 종류들은 특히 배양조건에 민감하고 유전적 변형이 발생하기 쉬운 것으로 알려져 있다.