유전자치료제 연구개발 및 규제 동향 2015

유전자치료제는 현존하는 난치성 질환을 분자 수준에서 근본적으로 치료하는 차세대 첨단기술로 상당한 부가가치를 창출할 수 있는 기술로 인정을 받아 많은 연구개발이 수행되고 있다. 일부 국가에서 유전자치료제로 제품이 허가되었지만, 2012년에 유럽에서 ‘글리베라(Glybera)’가 선진국 최초로 품목 승인을 받았다. 그 이후로 3년간 추가적인 품목이 없다가, 2015년 10월에 미국에서 ‘임리직(Imlygic)’이 oncolytic virus를 이용한 악성흑색종(melanoma) 치료제로 허가를 받았다. 이처럼 활발한 연구에 비하여 유전자치료제로 제품화가 이루어지지 못한 것은 극복하여야 할 여러 난제가 아직 남아있다는 것을 보여주고 있다. 의약품의 허가 심사 기관인 식품의약품안전처는 유전자치료제에 대한 품질, 안전성 및 유효성 평가의 합리적인 체계를 만들기 위하여 꾸준히 노력하고 있다. 유전자치료제는 우리나라를 포함하여 국가별 규제기관마다 서로 정의가 달라 유전자치료제의 정의에 대한 국제적인 조화 필요성이 제기되기도 하다. 우리나라의 경우 ‘생물학적제제 등의 품목허가·심사 규정’ 제2조에 따라 ‘질병치료 등을 목적으로 인체에 투입하는 유전물질 또는 유전물질을 포함하고 있는 의약품’으로 규정하고 있다. 미국 FDA의 경우 ‘Guidance for Human Somatic Cell Therapy and Gene Therapy’의 “Definition of somatic cell therapy and gene therapy”에서 ‘유전자 치료를 살아있는 세포에 유전물질을 도입하는데 기초한 의료기술로, 세포는 체외에서 조작되어 인체로 투여되거나 유전자를 생체내로 바로 투여하여 유전자 치료를 할 수도 있다. 체외에서 세포가 유전자 조작되어 환자에게 투여되는 경우, 이는 체세포 치료의 또 다른 형태이다. 유전자 조작은 치료, 예방 또는 특정 세포를 진단하기 위하여 수행된다’로 정의 및 설명하고 있다. 따라서 미국 FDA에서는 유전자가 체외에서 이입된 세포를 사용하는 유전자 치료는 체세포 치료에도 속하는 것으로 분류하고 있다. 유전자치료제는 현재까지 일부 국가에서 자체 승인된 유전자치료제를 포함하면 7건의 품목이 허가되어 있다. 중국에서는 두경부암 치료제로 2003년에 Adenovirus 기반의 'Gendicine'과 2005년에 'Oncorine'이 허가를 획득하였다. 필리핀에서는 Retrovirus를 이용한 전이성 악성종양 치료제인 'Rexin-G'(2007년), 러시아에서는 naked DNA를 이용한 말초동맥 질환의 일종인 중증 하지 허혈치료제인 'Neovaculgen'(2011년) 등이 있지만, 이 제품들은 자국내에서 한정적으로 상용화되어 글로벌 치료제로서 인정을 받지는 못하였다. 그러나, 지난 2012년 10월 유럽에서 지단백지질 분해효소 결핍증 치료제로서 네덜란드의 UniQure에서 개발한 lipoprotein lipase 유전자를 가진 바이러스 백터를 이용한 'Glybera'가 승인을 받음으로써 글로벌 신약으로서의 가능성을 인정받으면서 유전자치료제 분야에 대한 관심은 급속히 증대하고 있다. 이러한 성장률은 현재 임상 단계에 있는 유전자치료제들이 조만간 다수 승인될 것이라는 예측에 기반한 것으로 보여 진다. 현재 상용화를 위해 준비 중인 Generx(관상동맥질환 치료제, Cardium사), Collategene(HGF 유전자치료제, 일본 Anges사) 및 유럽에서 승인된 Glybera 등은 향후 유전자치료제 시장의 성장을 촉진시킬 것으로 예상된다. Collategene는 미국과 유럽에서 다수의 환자들을 대상으로 임상 3상 시험을 준비 중이며, Generx는 임상 3상 시험에서 좋은 결과를 얻었다. 아직 제품들이 많지 않음에도 유전자 시장의 규모가 크게 잡힌 것은 유전자치료제의 높은 치료비용 때문인 것으로 보인다. 네덜란드의 Glybera는 세계에서 가장 고가의 비용이 드는 의약품으로 한 바이알에 53,000유로가 소요되어 치료에 약 20바이알 정도를 투여하는 것이 필요하다고 할 때, 본 치료제는 약 110만유로(약 15.2억원)가 소요되고, 미국의 Imlygic은 평균 치료비용이 약 6만5천불(약 7천만원)로 알려져 있다. 유전자치료제의 임상 및 비임상 연구 개발 동향을 분석하기 위하여 관련 학술문헌과 임상연구 데이터 베이스를 이용하여 조사 분석하였다. 일차적으로 Glybera 허가 이후의 최근 연구동향을 분석하기 위하여 2014년부터 2015년까지 발표된 학술 문헌은 PubMed(www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed)를 이용하여 분석하였고, 1999년부터 2015년까지의 학술문헌을 추가로 조사하였다. 임상연구 동향은 1999년부터 2015년까지 미국의 임상연구 등록 웹사이트(www.clinicaltrials.gov)에 등록된 임상연구 내역을 조사하여 임상연구 동향과 치료제로 가장 근접한 후보물질에 대한 정보를 분석하였다. 2010년 이후의 최근 5년간 발표된 학술 문헌을 PubMed에서 검색(Advanced Search 검색어: Gene Therapy [All Fields] & Viral [Publication date])한 결과, 지난 5년간 꾸준한 증가세를 보여 왔다. 유전자 전달 기술은 물리적 전달 기술, 화학적 전달 기술, 생물학적 전달 기술로 크게 구분할 수 있다. 물리적 전달 기술은 유전자가 아무 전달체 없이 플라스미드로 투여될 때 병용되는 기술로서 가장 대표적인 것은 세포에 전기적 자극을 가하여 일시적으로 생성되는 세포막의 구멍을 통하여 유전자의 전달을 도와주는 전기천공법(electroporation)이 있다. 화학적 기술은 나노 수준의 지질 입자나 고분자를 이용하여 유전자와 복합체를 형성시키고, 나노 복합체를 생체 내에 투여하여 세포 내의 탐식작용(endocytosis) 기전에 의하여 유전자의 세포 내 전달을 촉진시키는 기술로서, 비 바이러스성 벡터 기술로도 통칭된다. 생물학적 전달 기술은 바이러스의 내부에 치료 기능을 나타내는 유전자를 삽입하여 재조합 바이러스를 제조하여 바이러스를 생체내로 투여하는 방법으로서 Adenovirus, Adeno-associated virus(AAV), Retrovirus, Lentivirus, Herpes Simplex virus, Vaccinia virus 등이 이용되고 있다. AAV 벡터는 분열 또는 분열하지 않는 세포에 쉽게 형질도입(transduction)되고, 안정된 circular episome 형태로 유지되며, 분열하지 않는 세포와 분화가 끝난 세포에서 장기적으로 목적 유전자의 발현을 유도할 수 있다고 보고되고 있다. In vivo에서 AAV 벡터의 integration frequency는 극히 낮으며, 발암성을 유도하는 삽입 돌연변이의 위해성 역시 매우 낮은 것으로 알려져 있다. 암을 대상으로 하는 유전자치료제에는 주로 Adenovirus가 사용되고 있지만, AAV는 대부분의 질환에 활용도가 가장 높은 편이다. AAV는 장기간 발현이 가능하고, helper virus 없이는 스스로 복제가 불가능하며, 병원성이 없다는 점이 주요 장점으로 부각되어 AAV 벡터시스템은 최근 유전자치료제 개발의 주를 이루고 있다.