조현병 환자에서 장기지속형 주사와 경구투여 약물과의 비교효과 및 경제성 분석

조현병 환자들은 질병의 특성상 스스로 자신의 질병을 인정하지 않는 경향이 있으며, 약물을 꾸준히 복용하여야 한다는 사실을 인지하기 어려워 의사가 처방한 용법과 용량을 따르지 못하는 경우가 빈번하게 발생한다. 이를 해결하기 위해 개발된 ‘장기지속형 주사제(long acting injection, LAI)’는 1회 투여로 약효가 장기간 동안 지속되는 제형이다. 장기지속형 주사제(장기지속형 주사제)는 경구용 약물에 대한 순응도가 낮은 환자에게 유용하며 환자의 재발 및 재입원을 감소시키는 효과가 있음이 알려져 있다. 국내에서 비정형 항정신병 장기지속형 주사제인 ‘리스페달 콘스타주사(Risperidone long-acting injection, RLAI)’와 ‘인베가서스티나주사(Paliperidone palmitate long-acting injection, PLAI)’가 사용되고 있다. 이러한 비정형 항정신병 장기지속형 주사제는 정해진 기간 동안 약효가 일정하게 유지되므로 경구용 항정신병 약물을 사용할 때처럼 비순응을 우려할 필요가 없다는 장점과 함께 미국, 캐나다, 독일 등에서 비용-대비 효과 측면에서도 우월한 것으로 보고되고 있다. 초기에 개발된 정형 항정신병 약물의 주사제는 2주 간격으로 투여하는 플루페나진 주사제와 4주 간격으로 투여하는 할로페리돌 주사제가 있으나, 항정 농도에 도달하는데 수개월이 걸리고 부작용이 발생하는 경우 대처가 용이하지 않은 단점이 있다. 이들은 리스페리돈 주사제가 출시되기 이전에 가장 보편적으로 사용되었다. 비정형 항정신병 약물 주사제는 2주 간격으로 투여하는 리스페리돈 주사제와 4주 간격 투여하는 팔리페리돈 주사제와 아리피프라졸 주사제가 이어 개발되었다. 2000년대 중반에 출시된 비정형 주사제인 리스페리돈 주사제는 효과가 우수하고 안정적이라 순응도가 낮은 환자에게 획기적인 치료법으로 인정을 받았지만, 기존에 급여되고 있는 항정신병 약물의 약가에 비교하면 상당한 고가여서 많은 논란이 있었다. 장기지속형 주사제(제품명: 리스페달 콘스타)인 리스페리돈은 2주 간격으로 투여하는 주사제로 2002년 유럽을 시작으로 2005년 국내에 출시되었으며, 최초의 비정형 약물 주사제이다. 리스페리돈 주사제는 추체외로 부작용이 적으며, 경구제의 주요 부작용인 무월경 등의 부작용으로 이어지는 고프로락틴혈증의 문제를 개선하였으며, 조현병의 재발을 더 효과적으로 방지한다는 근거가 있다. 그러나 다른 정신병 약제에 비해서 훨씬 고가이기 때문에 논란이 있었다. 또한 4주마다 경구 약제를 받기 위해 외래를 방문하던 환자들이 2주마다 병원을 방문해서 주사를 맞아야 한다는 점, 그리고 주사제 투여 3주 후까지 기존에 복용하던 경구 약제를 병용투여 해야 한다는 불편함이 있다. 리스페리돈 장기지속형 주사제는 새로운 기술인 메디소브 약물전달기술로 개발되었다. 리스페리돈은 수산화기(-OH)기가 없기 때문에 지방산을 에스터화하는 것이 불가능하다. 그래서 활성 약물을 poly lactide co-glucolide(PLG)로 만들어진 미세입자(microsphere)에 주입하여 미세입자가 수분에 노출되면 부풀어 올라서 삼투압에 의해 미세입자가 붕괴되면서 내부에 있는 활성약물이 방출되어 치료 농도에 진입하도록 디자인되었다. 장기지속형 데포 주사제를 만드는 가장 기본적인 방법은 활성 약물 성분의 수산화기(-OH)에 에스터화(esterification)를 통해 탄소사슬이 여러 개 연결된 긴 구조의 지방산을 연결하여 지용성을 수천 배 이상 높인 후 지용성 용매에 녹여서 만드는 방법이다. 이렇게 제조된 주사제는 근육 내에 주사하면 용해 속도가 지연되어 혈액 중에 서서히 방출되어 약효가 오래 지속된다. 에스터화를 통해서 지용성을 높일 수 있기 때문에 수산화기가 있는 활성약물만이 이 방법을 통해 데포 주사제화될 수 있다. 수산화기를 활성 성분에 포함하고 있는 약물은 피페라진계, 싸이오크산텐계, 부티로페논계 뿐이라서 이들 정형 약물에 대해서 주사제가 먼저 개발되었으며, 팔리페리돈 주사제도 이 방법을 응용하여 만들어졌다. 이 방법 이외에도 새로운 메디소브(medisorb) 공법이 개발되면서 리스페리돈도 장기지속형 주사제로 투여가 가능하게 되었다. 새로 개발된 비정형 장기지속형 주사제는 폴리머 매트릭스에 약물 미세입자를 주입하여 배출 속도를 제어하는 메디소브 약물전달기술로 개발되었다. 과거에는 자주 재발하거나 증상이 악화되는 환자에게만 리스페리돈 주사제를 투여할 수 있었고, 2009년부터 리스페리돈 주사제의 허가범위를 초발환자로 확대하고자 하는 노력들이 지속적으로 있었다. 그 결과, 2015년 11월 1일부터 조현병 초발 시에도 비정형 장기지속형 주사제를 처방할 수 있도록 급여기준이 확대되었다. 리스페리돈 장기지속형 주사제는 3주간 경구 약물을 병용 투여해야 한다는 불편함이 있다. 이는 약물동역학상 초기 투여 3주 동안은 약물이 혈중으로 방출되지 않기 때문이다. 기존에 경구약물을 사용하던 경우에는 주사제 투여 이후에도 3주간은 기존 약물을 용량 조절 없이 계속 투여하고, 3주가 지난 시점부터는 3∼4일에 걸쳐 감량한다. 이와는 대조적으로 보다 최근에 출시된 팔리페리돈 주사제는 주사제 투여를 시작한 시점부터 경구제를 복용하지 않아도 된다. 장기지속형 주사제(제품명: 인베가 서스티나)인 팔리페리돈은 4주 간격으로 투여가 가능하며, 2009년 미국 시장에서 허가를 획득하였다. 한 달에 한 번만 병원을 방문해도 된다는 점이 기존의 주사제와 비교했을 때 환자들이 선호할만한 점이다. 또한 팔리페리돈 주사제의 장점은 권장되는 초회 용량에 따라서 투여를 하면 따로 병용 경구약제를 복용하지 않아도 된다. 팔리페리돈은 리스페리돈이 체내에 흡수되고 간에서 대사되어 활성화된 상태이며, 이 상태에서 약효를 나타낸다. 팔리페리돈의 장점은 이미 활성화가 된 상태이기 때문에 간 대사 과정을 생략할 수 있다는 점이다. 그래서 간 기능 저하 환자에게 안전하게 투여가 가능하며, 기존 약물과는 달리 더 안정된 용량-농도 관계를 보인다. 팔리페리돈 주사제는 초회 투여 시 용량이 두 번째 투여 시보다 높고 다른 주사제들과 주사 시점도 다르다. 치료를 시작한 첫날 234mg, 8일째 되는 날 156mg, 그 이후에는 매달에 한번씩 117mg을 주사한다. 팔리페리돈 장기지속형 주사제는 나노크리스탈 기술을 이용하여 100nm 정도의 미세한 나노입자(nanoparticle)로 제조된다. 팔리페리돈 팔미테이트(paliperidone palmitate)는 활성 약물에 지방산을 결합시킨 구조로 제조된 나노 입자가 지극히 천천히 근육 사이의 간질액(interstitial fluid)으로 방출되어 근육 내에 존재하는 에스테라제(esterase) 효소에 의해 에스터(ester) 결합이 깨어지면서 활성 약물인 팔리페리돈과 팔미테이트 지방산이 분리가 되고, 수용성인 팔리페리돈은 체순환을 통해 뇌에 들어가 도파민과 세로토닌 수용체에 작용을 하게 된다. 이러한 기전으로 약물 방출이 조절되어 체내에 서서히 흡수되도록 설계되어 있다. 이러한 이유로 반감기가 길어 4주 만에 투여를 해도 일정한 혈중 농도를 유지할 수 있다. 또한 미세한 나노입자로 제조되었기 때문에 22G의 얇은 바늘로도 주사가 가능하여 통증이 거의 없으며, 대둔근 보다는 삼각근에 주사를 하는 것이 일반화되어 환자의 수치감을 덜어준다는 점에서 의미를 가진다. 조현병 환자의 약물순응도는 조현병 치료제 사용의 지속성으로 정의하였고, 건강보험청구자료를 이용하여 MPR(medication possession ratio)로 추정하였다. MPR은 추적기간 동안 치료제가 공급된 일수의 비중으로, 본 연구과 같이 후향적 자료를 이용하여 순응도를 평가하는 연구에서 표준치로 사용되고 있다. 본 연구에서는 의료기관의 원내조제 및 원외처방내역을 근거로 MPR을 산출하였기 때문에, 실제 복용여부를 알 수 없어 과대추정 되었을 가능성이 있다. 조현병 치료제를 동 시점에 여러 개 받은 경우, 복합약물요법으로 간주하였고, 동일한 약제별로 투약일수가 다른 경우 최대값을 투약일수로 정의하였다. 이전 약이 모두 사용되는 시점 이전에 새로운 처방을 받은 경우에는 이전 처방된 치료제는 사용하지 않고, 새로 처방된 치료제를 사용한다고 가정하였다. 주사제의 경우, 유효기간을 소지(possession)기간으로 간주하였다.