나노입자 피브레이트 제제 document_id A220517004147

A. 나노입자 조성물에 관한 배경기술 미국 특허 제 5,145,684 호('684 특허)에 처음으로 기재된 나노입자 조성물은 표면에 비가교결합된 표면 안정화제가 흡착된 불량한 가용성 치료제 또는 진단제로 이루어진 입자이다. 미국 특허 제 5,145,684 호는 피브레이트의 나노입자 조성물을 기재하고 있지 않다. 나노입자 조성물의 제조방법은 예컨대 "약학 물질의 연마 방법(Method of Grinding Pharmaceutical Substances)"이라는 제목의 미국 특허 제 5,518,187 호 및 미국 특허 제 5,862,999 호; "약학 물질의 연속식 연마 방법(Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances)"이라는 제목의 미국 특허 제 5,718,388 호; "나노입자를 함유하는 치료 조성물의 제조방법(Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles)"이라는 제목의 미국 특허 제 5,510,118 호에 기재되어 있다. 또한, 나노입자 조성물은 예컨대 "멸균 동안 입자의 응집을 방지하기 위한 이온성 흐림점 개질제의 용도(Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization)"라는 제목의 미국 특허 제 5,298,262 호; "동결건조 동안 입자 크기의 성장을 감소시키는 방법(Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization)"이라는 제목의 미국 특허 제 5,302,401 호; "의학적 영상화에 유용한 X선 콘트라스트 조성물(X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging)"이라는 제목의 미국 특허 제 5,318,767 호; "고분자량의 비이온성 계면활성제를 사용하는 X선 혈액 푸울 콘트라스트제를 위한 신규한 제제(Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants)"라는 제목의 미국 특허 제 5,326,552 호; "이온화 방향족 프로판다이오에이트를 사용하는 X선 영상화(Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates)"라는 제목의 미국 특허 제 5,328,404 호; "나노입자 응집을 감소시키기 위한 충전된 인지질의 용도(Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation)"라는 제목의 미국 특허 제 5,336,507 호; "입자의 응집을 방지하고 안정성을 증가시키기 위해 Olin 10-G를 포함하는 제제(Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability)"라는 제목의 미국 특허 제 5,340,564 호; "멸균 동안 나노입자 응집을 최소화하기 위한 비이온성 흐림점 개질제의 용도(Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization)"라는 제목의 미국 특허 제 5,346,702 호; "매우 작은 자기-덱스트란 입자의 제조방법 및 그의 자기 속성(Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles)"이라는 제목의 미국 특허 제 5,349,957 호; "멸균 동안 입자의 응집을 방지하기 위한 정제된 표면 개질제의 용도(Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization)"라는 제목의 미국 특허 제 5,352,459 호; "표면 개질된 항암성 나노입자(Surface Modified Anticancer Nanoparticles)"라는 제목의 미국 특허 제 5,399,363 호 및 미국 특허 제 5,494,683 호; "자기 공명 강화제로서의 수불용성인 비자기성 망간 입자(Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents)"라는 제목의 미국 특허 제 5,401,492 호; "나노입자 안정화제로서의 틸록사폴의 용도(Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer)"라는 제목의 미국 특허 제 5,429,824 호; "고분자량의 비이온성 계면활성제를 사용하는 나노입자 X선 혈액 푸울 콘트라스트제의 제조방법(Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants)"이라는 제목의 미국 특허 제 5,447,710 호; "의학적 영상화에 유용한 X선 콘트라스트 조성물(X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging)"이라는 제목의 미국 특허 제 5,451,393 호; "약학적으로 허용가능한 점토를 갖는 경구 위장관 진단용 X선 콘트라스트제의 제제(Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays)"라는 제목의 미국 특허 제 5,466,440 호; "응집을 감소시키기 위한, 충전된 인지질을 함유하는 나노입자 조성물의 제조방법(Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation)"이라는 제목의 미국 특허 제 5,470,583 호; "혈액 푸울 및 림프계 영상화를 위한 X선 콘트라스트제로서의 나노입자 진단제가 혼합된 카밤산 무수물(Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging)"이라는 제목의 미국 특허 제 5,472,683 호; "혈액 푸울 및 림프계 영상화를 위한 X선 콘트라스트제로서의 나노입자 진단제 이량체(Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging)"라는 제목의 미국 특허 제 5,500,204 호; "나노입자 NSAID 제제(Nanoparticulate NSAID Formulations)"라는 제목의 미국 특허 제 5,518,738 호; "X선 콘트라스트제로서 사용하기 위한 나노입자 요오도다이팜아이드 유도체(Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents)"라는 제목의 미국 특허 제 5,521,218 호; "혈액 푸울 및 림프계 영상화를 위한 X선 콘트라스트제로서의 나노입자 진단제 다이아트리족시 에스터(Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging)"라는 제목의 미국 특허 제 5,525,328 호; "나노입자를 함유하는 X선 콘트라스트 조성물의 제조방법(Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles)"이라는 제목의 미국 특허 제 5,543,133 호; "표면 개질된 NSAID 나노입자(Surface Modified NSAID Nanoparticles)"라는 제목의 미국 특허 제 5,552,160 호; "소화가능한 오일 또는 지방산 중의 나노입자 분산액으로서의 화합물의 제제(Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids)"라는 제목의 미국 특허 제 5,560,931 호; "나노입자를 위한 표면 개질제로서의 폴리알킬렌 블록 공중합체(Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles)"라는 제목의 미국 특허 제 5,565,188 호; "나노입자 조성물을 위한 안정화제 코팅으로서의 설페이트화 비이온성 블록 공중합체 계면활성제(Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions)"라는 제목의 미국 특허 제 5,569,448 호; "소화가능한 오일 또는 지방산 중의 나노입자 분산액으로서의 화합물의 제제(Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids)"라는 제목의 미국 특허 제 5,571,536 호; "혈액 푸울 및 림프계 영상화를 위한 X선 콘트라스트제로서의 나노입자 진단제-혼합된 카복실산 무수물(Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging)"이라는 제목의 미국 특허 제 5,573,749 호; "진단제 영상화 X선 콘트라스트제(Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents)"라는 제목의 미국 특허 제 5,573,750 호; "보호 오버코트를 갖는 재분산가능한 나노입자 필름 매트릭스(Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats)"라는 제목의 미국 특허 제 5,573,783 호; "고분자량의 선형 폴리(에틸렌 옥사이드) 중합체에 의해 안정화된 나노입자를 사용하는 GI관 내의 부위-특이적 접착(Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers)"이라는 제목의 미국 특허 제 5,580,579 호; "약학적으로 허용가능한 점토를 갖는 경구 위장관 치료제의 제제(Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays)"이라는 제목의 미국 특허 제 5,585,108 호; "나노입자 조성물을 위한 안정화제 코팅으로서 뷰틸렌 옥사이드-에틸렌 옥사이드 블록 공중합체(Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions)"라는 제목의 미국 특허 제 5,587,143 호; "분산 안정화제로서 하이드록시프로필 셀룰로스와의 밀링된 나프록센(Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer)"이라는 제목의 미국 특허 제 5,591,456 호; "비이온성 및 음이온성 안정화에 의해 안정화된 신규한 바륨 염 제제(Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers)"라는 제목의 미국 특허 제 5,593,657 호; "나노결정을 위한 당계 계면활성제(Sugar Based Surfactant for Nanocrystals)"라는 제목의 미국 특허 제 5,622,938 호; "경구 위장관 진단 X선 콘트라스트제 및 경구 위장관 치료제의 개선된 제제(Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents)"라는 제목의 미국 특허 제 5,628,981 호; "혈액 푸울 및 림프계 영상화를 위한 X선 콘트라스트제로서의 나노입자 진단제-혼합된 카본산 무수물(Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging)"이라는 제목의 미국 특허 제 5,643,552 호; "약학 물질의 연속식 연마 방법(Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances)"이라는 제목의 미국 특허 제 5,718,388 호; "이부프로펜의 R(-) 거울이성체를 함유하는 나노입자(Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen)"라는 제목의 미국 특허 제 5,718,919 호; "베클로메타손 나노입자 분산액을 함유하는 에어로졸(Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions)"이라는 제목의 미국 특허 제 5,747,001 호; "정맥 내 투여된 나노입자 제제 유도된 생리적 역반응의 감소(Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions)"라는 제목의 미국 특허 제 5,834,025 호; "셀룰로스 표면 안정화제를 사용하는 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 프로테아제 억제제의 나노결정 제제(Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers)"라는 제목의 미국 특허 제 6,045,829 호; "셀룰로스 표면 안정화제를 사용하는 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 프로테아제 억제제의 나노결정 제제의 제조방법(Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers)"이라는 제목의 미국 특허 제 6,068,858 호; "나노입자 나프록센의 주사가능한 제제(Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen)"라는 제목의 미국 특허 제 6,153,225 호; "나노입자 나프록센의 신규한 고체 투여 형태(New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen)"라는 제목의 미국 특허 제 6,165,506 호; "인간 면역결핍 바이러스(HIV) 프로테아제 억제제의 나노결정 제제를 사용하는 포유류의 치료 방법(Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors)"이라는 제목의 미국 특허 제 6,221,400 호; "나노입자 분산액을 함유하는 분무 에어로졸(Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions)"이라는 제목의 미국 특허 제 6,264,922 호; "나노입자 조성물 중의 결정 성장 및 입자 응집을 방지하는 방법(Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions)"이라는 제목의 미국 특허 제 6,267,989 호; "나노입자 조성물을 위한 표면 안정화제로서의 PEG-유도된 지질의 용도(Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions)"라는 제목의 미국 특허 제 6,270,806 호; "속성 붕해 고체 경구 투여 형태(Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form)"라는 제목의 미국 특허 제 6,316,029 호; "중합체 표면 안정화제와 다이옥틸 나트륨 설포숙시네이트의 상승적 조합물을 포함하는 고체 투여의 나노입자 조성물(Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate)"이라는 제목의 미국 특허 제 6,375,986 호; "양이�쩌� 표면 안정화제를 갖는 생체결합성 나노입자 조성물(Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers)"이라는 제목의 미국 특허 제 6,428,814 호; "소규모 밀링(Small Scale Mill)"이라는 제목의 미국 특허 제 6,431,478 호; 및 "상부 및/또는 하부 위장관으로의 약물 전달을 표적화하는 방법(Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract)"이라는 제목의 미국 특허 제 6,432,381 호에 기재되어 있으며, 이들 모두는 특별히 참고로 인용한다. 또한, "조절된 방출 나노입자 조성물(Controlled Release Nanoparticulate Compositions)"이라는 제목으로 2002년 1월 31일자로 공개된 미국 특허출원 제 20020012675 A1 호는 나노입자 조성물을 기재하고 있으며, 특별히 참고로 인용한다. 무정형 소립자 조성물은 예컨대 "항균제로서의 미립자 조성물 및 그의 용도(Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent)"라는 제목의 미국 특허 제 4,783,484 호; "수불용성 유기 화합물로부터 균일 크기의 입자의 제조방법(Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds)"이라는 제목의 미국 특허 제 4,826,689 호; "불용성 화합물로부터 균일 크기의 입자의 제조방법(Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds)"이라는 제목의 미국 특허 제 4,997,454 호; "(기체 방울을 안에 포획하기 위한 균일 크기의 극소 비응집된 다공성 입자, 및 방법(Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods)"이라는 제목의 미국 특허 제 5,741,522 호; 및 "초음파 백 산란을 강화시키기 위한 극소 다공성 입자(Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter)"라는 제목의 미국 특허 제 5,776,496 호에 기재되어 있다. B. 페노피브레이트에 관한 배경기술 본 발명의 조성물은 피브레이트, 바람직하게는 페노피브레이트를 포함한다. 2-[4-(4-클로로벤조일)페녹시]-2-메틸-프로판산, 1-메틸에틸 에스터로서도 공지된 페노피브레이트는 지질 조절제이다. 상기 화합물은 수용성이다. 문헌[The Physicians' Desk Reference, 56th Ed., pp. 513-516 (2002)]을 참조한다. 페노피브레이트는 예컨대 "페녹시-알킬-카복실산 유도체 및 그의 제조방법(Phenoxy-Alkyl-Carboxylic Acid Derivatives and the Preparation Thereof)"이라는 제목의 미국 특허 제 3,907,792 호; "페노피브레이트의 신규한 투여 형태(Novel Dosage Form of Fenofibrate)"라는 제목의 미국 특허 제 4,895,726 호; "높은 생체이용률을 갖는 페노피브레이트 약학 조성물, 및 그의 제조방법(Fenofibrate Pharmaceutical Composition Having High Bioavailability and Method for Preparing It)"이라는 제목의 미국 특허 제 6,074,670 호 및 미국 특허 제 6,277,405 호에 기재되어 있다. 미국 특허 제 3,907,792 호는 페노피브레이트를 포함한는 페녹시-알킬 카복실산 화합물 부류를 기술하고 있다. 미국 특허 제 4,895,726 호는 고지질혈증(hyperlipidemia) 및 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia)의 경구 치료에 유용한, 미분화된 페노피브레이트를 함유하는 젤라틴 캡슐 치료 조성물을 기재하고 있다. 미국 특허 제 6,074,670 호는 미분화된 페노피브레이트 및 1종 이상의 불활성 수용성 담체를 포함하는 중간-방출 페노피브레이트를 언급하고 있다. 미국 특허 제 6,277,405 호는 특정 용해 프로파일을 갖는 미분화된 페노피브레이트에 관한 것이다. 또한, "안정화된 피브레이트 미립자(Stabilised Fibrate Microparticles)"라는 제목으로 2002년 3월 28일자로 공개된 국제공개공보 WO 02/24192 호는 인지질을 포함하는 미립자 페노피브레이트 조성물을 기재하고 있다. 최종적으로, "공급-중단 효과가 감소된 피브레이트-스타틴 조합물(Fibrate-Statin Combinations with Reduced Fed-Fasted Effects)"이라는 제목으로 2002년 9월 6일자로 공개된 국제공개공보 WO 02/067901 호는 인지질 및 하이드록시메틸글루타릴 조효소 A (HMG-CoA) 환원효소 억제제 또는 스타틴을 포함하는 미립자 페노피브레이트 조성물을 기재하고 있다. "개선된 수불용성 약물 입자 처리법(Improved Water-Insoluble Drug Particle Process)"에 관한 WO 01/80828 호 및 "안정화된 피브레이트 미세입자(Stabilised Fibrate Microparticles)"에 관한 국제 공개공보 WO 02/24193 호에는 저 수용성 약물의 작은 입자 조성물을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 상기 방법은 약물 및 1종 이상의 표면 활성제로 이루어진 혼합물을 제조하고, 이어서 약물 혼합물을 저 수용성 약물의 융점 또는 그 이상까지 가열하는 것을 포함한다. 그 다음, 가열된 현탁액을 균질화한다. 이러한 가열 방법의 사용은 바람직스럽지 못하고, 약물을 융점까지 가열하는 것도 마찬가지로 약물의 결정 구조를 파괴시킨다. 냉각시, 약물은 비결정이 되거나 상이한 이소폼으로 재결정됨으로써, 목적하는 것과는 물리적으로 그리고 구조적으로 상이한 조성물이 생성될 수 있다. 이러한 "상이한" 조성물은 상이한 약리학적 성질을 가질 수 있다. 이는 약물에 대한 미국 식품의약청(U.S. Food and Drug Administration, USFDA)의 승인이 약물이 안정되고 반복적 방법으로 생성될 것을 요하는 만큼 중요하다. 2003년 2월 20일자로 공개된 "페노피브레이트의 나노입자 제제(Nanoparticulate Formulations of Fenofibrate)"에 관한 WO 03/013474 호에는 비타민 E TGPS(폴리에틸렌 글리콜(PEG) 유도체화 비타민 E)를 포함하는 피브레이트 조성물이 개시되어 있다. 이 문헌의 피브레이트 조성물은 약 100 내지 약 900㎚의 평균 직경(WO 03/013474 호의 제8면, 12 내지 17행), 350 내지 750㎚의 D50, 및 500 내지 900㎚의 D99(WO 03/013474 호의 제9면, 11 내지 13행)(조성물 입자의 50%가 "D50" 미만에 속하고, 조성물 입자의 99%가 D99 미만에 속한다)를 갖는 비타민 E TPGS 및 피브레이트 입자를 포함한다. 문헌에는 개시된 조성물이 금식 상태에 투여된 것에 비해 섭취 상태에 투여된 경우 최소한의 변화성을 나타내거나 전혀 변화성을 나타내지 않음을 교시하고 있지 않다. 다양한 임상 연구에서 총 콜레스테롤(총-C)의 높은 수준, 저밀도 리포프로틴 콜레스테롤(LDL-C), 및 아포리포프로틴 B(Apo B), LDL 막 착체가 인간 죽상경화증과 관련되어 있음이 판명되었다. 유사하게, 고밀도 리포프로틴 콜레스테롤(HDL-C) 및 그의 수송 착체, 아포리포프로틴 A(Apo A2 및 Apo AII)의 감소된 수준은 죽상경화증의 발병과 연관되어 있다. 역학 조사는, 심혈관 이환율 및 사망률이 총-C, LDL-C 및 트라이글리세라이드의 수준에 비례해서 변하고, HDL-C의 수준에 반대해서 변함을 규정하였다. 페노피브르산, 페노피브레이트의 활성 대사물은 치료된 환자의 총 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, 아포-리포프로틴 B, 총 트라이글리세라이드 및 트라이글리세라이드 풍부 리포프로틴(VLDL)을 감소시킨다. 이외에, 페노피브레이트로 치료하면 고밀도 리포프로틴(HDL) 및 아포리포프로틴 ApoAI 및 ApoAII를 증가시킨다. 문헌[The Physicians' Desk Reference, 56th Ed. pp. 513-516 (2002)]을 참조한다. 페노피브레이트를 포함한 피브레이트는 물에 매우 불용성이기 때문에 중요한 생체이용률이 문제될 수 있다. 또한, 페노피브레이트를 비롯한 종래의 피브레이트 제제는 환자의 섭취 상태 또는 금식 상태에 따라 매우 다른 결과를 나타낸다. 결국, 페노피브레이트를 비롯한 종래의 피브레이트 제제는 목적하는 치료 효과를 달성하는데 비교적 많은 투여량을 요한다. 종래 기술분야에서 선행 기술의 종래 미세결정 피브레이트 제제와 관련된 이러한 문제 및 그 밖의 문제를 극복하기 위한 나노입자 피브레이트 제제에 대한 필요성이 존재한다. 본 발명은 이러한 필요성을 만족시킨다. 발명의 요약 본 발명은 피브레이트, 바람직하게는 페노피브레이트를 포함한 나노입자 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 피브레이트, 바람직하게는 페노피브레이트, 및 피브레이트 입자 표면에 흡착된 1종 이상의 표면 안정화제를 포함한다. 나노입자 피브레이트, 바람직하게는 페노피브레이트 입자는 약 2000㎚ 미만의 유효한 평균 입자 크기를 갖는다. 임의의 약학적으로 허용가능한 투여 형태를 사용할 수 있지만, 본 발명의 바람직한 투여 형태는 고체 투여 형태이다. 본 발명의 다른 양태는 본 발명의 조성물인 나노입자 피브레이트, 바람직하게는 페노피브레이트를 포함한 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 약학 조성물은 피브레이트, 바람직하게는 페노피브레이트, 1종 이상의 표면 안정화제, 및 약학적으로 허용가능한 담체 뿐만 아니라 임의의 목적하는 부형제를 포함한다. 본 발명의 한 실시양태은, 피브레이트, 바람직하게는 페노피브레이트 조성물을 포함하되, 상기 피브레이트의 약동학적 프로파일은, 구체적으로 미국 식품의약청 및 상응하는 유럽 관리 기관(European regulatory agency, EMEA)에 의해 제공된 AUC 지침 및 Cmax에 의해 정의된 바와 같이, 조성물을 섭취한 환자의 섭취 및 금식 상태에 의해 영향을 받지 않는다. 본 발명의 다른 양태는 종래의 미세결정 피브레이트 제제, 예를 들어 Tmax, Cmax 및 AUC에 비해 개선된 약동학적 프로파일을 갖는 나노입자 피브레이트, 바람직하게는 페노피브레이트 조성물에 관한 것이다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 피브레이트, 바람직하게는 페노피브레이트 조성물을 포함하되, 금식 상태의 환자에게 상기 조성물을 투여하는 것은, 구체적으로 미국 식품의약청 및 상응하는 유럽 관리 기관(EMEA)에 의해 제공된 바와 같은 AUC 지침 및 Cmax에 의해 정의된 바와 같이, 섭취 상태의 환자에게 상기 조성물을 투여하는 것과 생물학적으로 동등하다. 본 발명의 다른 실시양태는 이상지질혈증, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 심혈관 질환 또는 관련 질병을 치료하는데 유용한 1종 이상의 화합물을 추가로 포함하는 나노입자 피브레이트, 바람직하게는 페노피브레이트 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 다른 실시양태는 트리코(TRICOR, 등록상표)(160㎎ 정제 또는 200㎎ 캡슐 미세결정 페노피브레이트 제제)와 같은 종래의 피브레이트, 구체적으로는 페노피브레이트로 이루어진 나노입자가 아닌 제제에 비해, 하기 성질 중 1종 이상을 갖는 나노입자 피브레이트, 바람직하게는 페노피브레이트 제제를 포함하지만 이들로 한정되지 않는다: (1) 더 작은 정제 또는 다른 고체 투여형 크기; (2) 동일한 약리학적 효과를 얻는데 필요한 약물의 보다 적은 투여량; (3) 증가된 생체이용률; (4) 섭취 상태 대 금식 상태에 투여된 경우 나노입자 피브레이트, 바람직하게는 페노피브레이트 조성물의 실질적으로 유사한 약동학적 프로파일; (5) 나노입자 피브레이트, 바람직하게는 페노피브레이트 조성물에 대한 증가된 용해 속도; 및 (6) 생체접착성 피브레이트, 바람직하게는 페노피브레이트 조성물. 또한, 본 발명은 본 발명에 따른 나노입자 피브레이트, 바람직하게는 페노피브레이트 조성물의 제조방법을 개시하고 있다. 이러한 방법은 피브레이트, 바람직하게는 페노피브레이트 및 1종 이상의 표면 안정화제를 일정 시간 동안 나노입자 피브레이트 조성물, 바람직하게는 페노피브레이트 조성물을 제공하는데 충분한 조건 하에 접촉시키는 것을 포함한다. 1종 이상의 표면 안정화제를 피브레이트의 크기가 감소하기 전에, 동안에 또는 후에 피브레이트, 바람직하게는 페노피브레이트와 접촉시킬 수 있다. 또한, 본 발명은 본 발명의 나노입자 피브레이트, 바람직하게는 페노피브레이트 조성물을 사용하여 고콜레스테롤혈전증, 고중성지방혈증, 관상동맥 심장 질환 및 말초 혈관 질환(대증 목동맥 질환을 포함함)과 같은 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 제 1 고콜레스테롤혈전증 또는 혼합된 이상지질혈증(프레드릭슨(Fredrickson) IIa형 및 IIb형)이 있는 성인 환자에서 LCL-C, 총-C, 트라이글리세라이드 및 Apo B를 감소시키기 위해 식이치료하는 부속 요법으로서 사용될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 고중성지방혈증(프레드릭슨 IV형 및 V형 고지질혈증)이 있는 성인 환자의 치료를 위해 식이치료하는 부속 요법으로서 사용될 수 있다. 혈청 트라이글리세라이드의 현저하게 높은 수준(예: 003e#2000㎎/dL)은 전개중인 췌장염의 위험을 증가시킬 수 있다. 이러한 방법은 환자에게 치료 효과량의 본 발명에 따른 나노입자 피브레이트, 바람직하게는 페노피브레이트 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 나노입자 조성물을 사용하여 치료하는 다른 방법은 종래 기술분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 상기 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명은 둘다 예시적이고 설명적인 것이고 본 발명의 추가 설명은 청구범위로서 제공하고자 한다. 다른 목적, 이점 및 신규한 특징은 하기 본 발명의 상세한 설명으로부터 종래 기술분야의 숙련자에게 용이하게 자명할 것이다.