안지오텐신-Ⅱ-수용체 차단제를 포함하는 약제학적 제제 document_id A220517016118

고혈압은 심혈관질환의 주요 사망원인으로서 뇌졸중, 심근경색, 울혈성 심부전, 말초혈관질환 등과 같은 치명적인 질환을 유발하는 질병이다. 사람에게 있어 혈압은 낮과 밤에 일정하게 유지되지 않는데, 이는 환경과 생리적 다양성 속에서 24시간 동안의 예측 가능한 변화들이 혈압과 심장박동의 생체리듬 주기를 만들기 때문이다. 수면 시 혈압이 떨어지지 않는 사람(non-dipper)의 혈압은 아침에 일어날 때 급작스럽게 상승하고, 낮 시간의 활동이 시작되는 시간대에 혈압이 최고치에 이르게 된다. 혈압 상승 기전의 여러가지 기전 중 하나인 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템의 경우, 신장에서 분비되는 레닌에 의해 안지오텐시노겐이 안지오텐신Ⅰ으로 변하게 되고 안지오텐신Ⅰ은 안지오텐신-전환효소에 의해 안지오텐신Ⅱ로 변하게 된다. 여기에서 생성된 안지오텐신Ⅱ는 혈관을 수축시키고 신장에서 NaCl과 물을 재흡수 시킨다. 이러한 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템은 주로 야간에 작동하여 혈관수축유발물질인 알도스테론과 안지오텐신Ⅱ를 활발하게 생성하므로 밤중부터 아침시간대까지의 혈압 상승에 기여한다[The cardiovascular continuum and renin-angiotensin-aldosterone system blockade. J Hypertens Suppl. 2005 Apr; 23(1): S9-17]. 이러한 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템에 의해, 고혈압 환자들의 심근 경색증, 뇌혈관 질환, 심장마비로 인한 사망률은 일상의 활동시간인 이른 아침시간 대(오전 6시~ 12시경)에 최고조에 이르게 된다[Morning blood pressure peak, QT intervals, and sympathetic activity in hypertensive patients. Hypertension 41 (2): 237-243]. 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제는 혈관수축을 일으키는 근원물질 중 하나인 안지오텐신Ⅱ가 안지오텐신 수용체 중 AT1 수용체와 결합하는 것을 차단하여, 심근의 수축기와 확장기 모두에 있어서 혈압강하효과를 발휘하는 약물로 현재까지 밝혀져 있으며 빈번하게 임상에 적용되고 있는 일련의 화합물군이 약학적으로 활용 가능한 염을 포함하여 10여 종에 이르고 있다. 또한, 이들은 고혈압과 관련된 제반 증상에 경증도부터 중등도에 이르는 환자들에게 단독으로, 혹은 유사한 기전으로 항압효과를 보이는 안지오텐신 변환효소 억제제 등과 함께 사용되고 있다[참조: Angiotension 2 Receptor Antagonist: An Overview, Am J Health-Syst Pharm 57(13): 1231-1238,2000]. 이러한 일련의 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 중에서도 로사르탄, 발사르탄, 이르베사르탄, 칸데사르탄, 텔미사르탄, 이프로사르탄, 올메사르탄 등은 상용화되어 지난 수년간 고혈압치료 약물로서 급격한 성장을 보이고 있으며, 이와 함께 이들의 효과 역시 많은 임상시험을 통해 증명되고 있다[참조: Pharmacologic, Pharmacokinetic, and Therapeutic Difference Among angiotensin―Ⅱ―receptor Antagonist: Pharmacotherapy 20(2): 130-139,2000]. 이러한 많은 임상시험 등을 통해 밝혀진 바, 이들 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제들은 생체 내 대사경로와 반감기등 약물동태학적인 차이에도 불구하고, 적정 투여량에서 심근 수축기와 확장기에 대한 혈압강하 효과는 동등하며, 동일 수용체 차단제로서 얻어지는 고혈압의 제반증상에 관련된 부가적인 심부전 예방 및 치료, 심근 경색 후 부정맥과 심부전 예방 치료, 당뇨병성 합병증 예방 치료, 신부전 예방 치료, 뇌졸중 예방 치료, 항 혈소판 작용, 동맥 경화 예방 작용, 알도스테론 유해 작용억제, 대사 증후군 작용 완화, 순환기계 질환 연쇄적 악화예방 효과 역시 유사한 것으로 알려져 있다. 고혈압은 질환의 특성상 그 유형에 관계없이, 하루 중 혈압이 가장 상승하는 시기인 이른 아침 시간에 복용약물의 효과가 최대로 발현되어야 하며, 더욱 바람직하게는 혈관수축을 유발하는 근원물질인 레닌(renin)의 합성이 이루어지는 수면시간과 혈압상승에 직접적인 원인으로 작용하는 안지오텐신과 알도스테론의 합성이 최고조에 이르는 밤 중부터 이른 아침까지의 혈압강하작용을 유지하기 위해, 저녁 시간대 약물의 복용이 권장되고 있다.[Patterns of blood pressure response : Day and night variations ; Am J Hypertens. 2001 April ; 14 (4, Part2) 262A, Preventing increase in early morning blood pressure, heart rate, and the rate-pressure product with controlled onset extended release verapamil at bedtime versus enalapril, losartan, and placebo on rising ; Am Heart J. 2002 October ; 144 (4): 657-665]. 이러한 혈압 상승요인인 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템은 주로 밤 중에 작동하여 혈관수축물질인 알도스테론과 안지오텐신Ⅱ를 활발하게 생성하므로 알도스테론의 생성을 억제하고 안지오텐신 수용체 중 AT1 수용체를 선택적으로 차단하는 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제는 한밤중에 복용되어야 한다. 그러나, 기존의 생체 내에서 바로 방출되는 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 단일 제제는 일반적으로 아침 또는 저녁 식사 시간대에 투여된다. 이처럼 아침 식사 시간대에 투여할 경우에는 당일 수면 시간 중 합성되는 혈관수축유발물질인 알도스테론과 안지오텐신Ⅱ를 효과적으로 억제할 수 없다. 또한 저녁 식사 시간대에 투여할 경우에는 다음날 하루 중 혈압이 최고조에 이르는 이른 아침 시간대까지 항압 집중 효과를 나타낼 수 없다. 따라서, 생체 내에서 바로 방출되는 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 단일 제제로써는 하루 중 혈압이 최고조에 이르는 이른 아침 시간대에 최대의 항압 효과를 얻을 수 없다. 또한, 최대 항압 효과를 발휘하는 시간에 복용하기 위해 밤중에 생체 내에서 바로 방출되는 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 단일제제를 투여할 경우 환자 순응도를 낮춰 복약 준수를 어렵게 하여 질환 치료를 어렵게 한다. 따라서, 환자의 복약순응도를 증가시켜 줄 수 있는 제제의 개발이 필요하다. 고혈압 질환의 주요 발병 연령이 40대 이상의 고령자인 경우가 많고, 다른 질병을 수반하는 경우가 많다. 고혈압 질환뿐만 아니라 여러 질환을 동시에 치료하기 위해서 추가적으로 복용하여야 하는 약물 중 간 내 사이토크롬에 의해 대사 되는 약물들이 있다. 예를 들어 설명하면, 지질 저해제로서 심바스타틴, 아토르바스타틴 등 ; 항고혈압제로서 암로디핀, 펠로디핀, 카베디롤, 알리스키렌 등 ; 항히스타민제로서 로라타틴, 아제라스틴 등 ;　 진통제로서 아세트아미노펜, 트라마돌 등 ; 항우울제로서 아미트립틸린, 이미프라민 등; 항응고제로서 와파린 등; 진토제로서 클로로프로마진, 그라니세트론 등 ; 항경련제로서 카바마제핀 등 ; 여드름치료제(레티노이드)로서 이소트레티노인 등 ; 항정신제로서 리스페리돈 등 ; 항우울제로서 부프로핀, 벤라팍신 등 ; HIV 항 바이러스제(프로테아제 저해제)로서 포삼프레나비르 등 ; 항진균제로서 이트라코나졸 등 ; 치아졸리딘디올계 당뇨병 치료제로서 피오글라타존 등 ; 비만치료제로서 시부트라민 등 ; 발기부전치료제로서 실데나필 등 ; 요실금 치료제로서 톨테로딘 등이 있다.　 이러한 고혈압 및 동반질환을 치료하기 위해 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제를 투여하여 치료하는 방법은 이미 알려져 있다(미국 공개특허 제2003-0158244호, 국제공개공보 WO 95/26188, 국제공개공보 WO 97/37688, 국제공개공보 WO 99/11260, 국제공개공보 WO 04/062729, 국제공개공보 WO 06/040085, 국제공개공보 WO 2002/40007). 고혈압 질환뿐만 아닌 다른 질병 치료에 사용되는 치료제 중 간 내 사이토크롬에 의해 대사되는 약물 중 HMG-CoA 환원효소 억제제 심바스타틴과 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 로사르탄을 예로 들어 설명하면 이하와 같은 문제를 갖는다. 로사르탄은 흡수되면 일차로 간으로 들어간다. 그 중 일부는 활성형 자체인 로사르탄 분자 그대로 혈중으로 유출되어 1시간 내에 혈중 최고 농도에 이르게 된다. 그러나 나머지 일부는 간 내 효소 사이토크롬 P450 2C9 와 3A4 라는 두 가지 효소에 의해 대사를 받아 더욱 활성이 높은 로사르탄 카르복실산으로 변화된 후 3-4 시간 후에 최고 혈중 농도에 이르게 된다. 즉, 로사르탄의 약리 작용은 로사르탄과 로사르탄 활성대사체인 로사르탄 카르복실산 혼합체의 약리 작용이다. 활성형 대사체인 로사르탄 카르복실산은 로사르탄의 40배에 해당하는 약리 작용을 나타낸다. 혈장 청소율은 로사르탄이 600mL/min이고, 활성형 대사체가 50mL/min으로서 활성형 대사체가 더욱 느린 소실속도를 나타내어 지속적인 작용 시간의 유지에 중요한 역할을 한다. 상기 약물에 복합 사용되는 심바스타틴은 HMG-CoA 환원효소[3-하이드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임에이 환원효소]가 메발로네이트로 전환시키는 것을 강력히 억제하여 간에서의 콜레스테롤 생성을 억제하고 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-C)을 저하시키는 효과를 나타내는 스타틴계 지질 저하제 중 하나이며[참조: Lancet 1995; 346: 750-753, Am J Cardiol 1998; 82: 57T-59T, Am J Cardiol 1995; 76: 107C-112C, Hypertens Res 2003; 26: 699-704, Hypertens Res 2003; 26: 273-280.]Br Med Bull 2001; 59: 3-16, Am J Med 1998; 104 (Suppl 1): 6S-8S, Clin Pharmacokinet 2002; 41: 343-370], 복합 고지혈증, 동맥경화장애 및 관상 심장 질환의 치료 및 예방에 매우 효과적인 약물로 알려져 있다[참조: "Scandinavian Simvastatin Survival Study" published in the Lancet, vol. 344, (1994), p.1383-89; Lancet, 1994; 344: 1383-1389]. 또한, 심바스타틴은 그 자체로는 불활성이나, 간에서 활성형인 β-히드록시산 형태로 변하며, 간 내의 효소인 사이토크롬 P450 3A4에 의해 대사되고 간 내에서 작용하면서 간으로부터 배설된다. 한편, 사이토크롬 P450 3A4에 의해 대사 되지 않은 심바스타틴이 혈중에 고농도로 존재하면 심바스타틴의 부작용인 근육 융해증과 같은 근육 장애의 유발 위험이 더욱 증가된다[참조: Drug Metab Dispos 1990; 18: 138-145, Drug Metab Dispos 1990; 18: 476-483, Drug Metab Dispos 1997; 25: 1191-1199, Clin Pharmacol Ther 1998; 63: 332-341 ; Clin Pharmacol Ther 1998; 64: 177-182 ; Physicians Desk Reference 2006 (Zocor) ; J Pharmacol Exp Ther 1997; 282: 294-300 ; Pharmacol Exp Ther 1999; 290: 1116-1125 ; Life Sci 2004; 76: 281-292]. 이와 같이 간 내 사이토크롬에 의해 대사되는 약물을 추가적으로 동시 복용하여야 하는 경우 생체 내에서 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제와 간 내 사이토크롬에 의해 대사되는 약물이 서로 경쟁적으로 작용하기 때문에 어느 한 약물이 충분히 대사 받지 못하여 약효가 감소하거나 부작용이 증가하는 등 약물 상호 작용의 문제가 발생한다. 따라서 약물의 복합 투여로 인한 고혈압 질환과 다른 질병 모두를 치료하지 못하는 문제가 발생할 뿐만 아니라 동시 복용 시 약물 상호 작용의 문제까지 발생하게 된다. 또한, 이 같은 대사 효소 상호 작용 문제를 해결하고 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제의 최대 약리 효과를 발휘하는 시간대에 복용하기 위해 생체 내에서 바로 방출되는 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제를 간 내 사이토크롬에 의해 대사되는 약물을 복용한 뒤 2~4시간 뒤에 복용하는 것은 환자의 순응도를 낮춰 질환 치료를 어렵게 한다. 특히 Losartan을 대사시켜 활성화 시키는 Cytochrome P 450 계 enzyme 을 억제 하는 약들이 많다. 예를 들어, Cytochrome P 450 3A4 를 억제하는 indinavir,　 nelfinavir, ritonavir, clarithromycin, itraconazole, ketoconazole, nefazodone, saquinavirm telithromycin, aprepitan, erythromycin, fluconazole, verapamil, cimetidine, amiodaronem chloramphenicol, delaviridinem diethyldithiocarbamate, fluvoxamine, gestodene, imatinib, mibefradil, mifepristone,norfloxacin, norflouxetine, voriconazole 등, 그리고 CYP2C9 을 억제하는 fluconazole, amiodarone, fenofibratem fluvastatin, fluvoxamine, isoniazid, phenylbutazone, probenecid, sertraline, sulfamethoxazole, sulfaphenazole, teniposide, voriconazole 등의 약물을 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 약물인 Losartan과 동시 복용하면 Losartan의 활성이 저해되어 Losartan 의 필요한 약리 작용을 충분히 발휘하지 못한다. 따라서, 이들 약물과 자유롭게 병용투여할 수 있는 제제의 개발이 필요하다. 또한, 간에서 대사되는 대부분의 약물은 부작용으로서 간을 파괴시켜 간에 염증을 유발할 수 있다고 보고되어 있다. 특히 고혈압 치료는 근본적인 원인을 치유하는 것이 아니라 약물에 의한 항압효과 및 고혈압으로 발생하는 합병증을 억제하는 것이기 때문에 장기간 복용을 하여야 하고 다른 약물을 함께 복용하여야 한다. 약인성 간염은 용량의존적이므로 여러 약물을 복용하였을 경우 간을 여러 번 파괴 시키는 역할하게 되고 단독으로라도 장기간 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제를 복용하게 되면 간염 유발 확률은 높아진다. 이러한 간염은 간 실질세포의 파괴와 간엽(lobule)의 파괴이다. 이는 산화적 스트레스(Oxidative stress)라고 하며, 약물이 간에서 생성 시키는 자유라디칼(free radical)이 지질을 과산화지질로 산화시키고 과산화지질 자체가 기하급수적으로 자유라디칼을 유도해 내면서 간을 파괴 하게된다. 이때 간 내에 항산화제(antioxidant)가 충분하면 간 파괴를 막아 주지만 고혈압 환자들은 통상적으로 모든 조직에서 항산화제가 부족하다. 산화적스트레스에 의해 발생하는 최초의 병태는 간 지방화(fatty liver)로서, 간 세포무게의 5% 이상이 과산화지질 등으로 증가한 상태이다. 이러한 지방간은 곧 간을 파괴시키는 간염으로 악화되고 간세포가 괴사(necrosis)하게 된다. 간세포가 괴사하면 간세포 속에서 활동하던 GPT, GOT 등의 효소가 유리되어 혈중으로 유출되므로 이 수치를 측정하여 간염상태를 판정한다. 모든 종류의 간 독성은 sGPT 수치에 비례한다. 따라서 sGPT 를 낮추는 길은 간질환 치료의 기본이다[참조: Cecil;s text book of medicine]. 또한 약물의 간독성을 예방하기 위해서는 항산화제 등을 투여 하여 과산화 지질 형성을 억제함으로써 sGPT를 정상범위내로 저하시키는 방법이 있다. 간 내에서 과산화 지질 억제는 맨 먼저 세포막에서 일어나야 한다. 세포막에 지질이 집중되어 있어 산화적 스트레스가 집중되기 때문이다. 이러한 세포막에서 비타민E는 Peroxyl, Hydroxyl radical을 제거하여 세포막을 산화적 스트레스로부터 방어하고 있으며, 단일 유해산소(singlet oxygen)는 비타민A인 carotenoid가 제거한다. 항산화 작용을 수행하는 비타민E는 비타민C에 의해 재생되고, 사용된 비타민C는 Glutathione에 의해 재생되며 Glutathione은 Cysteine에 의해 재생된다. 따라서 일련의 항산화작용은 비타민E, 비타민C, Glutathione, Cysteine 등 연결적 시스템의 항산화 환경이 필요하다. 이상 언급한 항산화제 이외에 생약성분 중에는 산화적 스트레스를 억제하는 성분들이 있다. 예를 들어 실리마린(silymarin)이나 비페닐디메칠디카르복실레이트(DDB; biphenyl dimethyl dicarboxylate)는 세포막의 산화적 스트레스를 억제하여 약물성 간염을 해독하는 성분으로 잘 알려져온 생약이다. 또한 약물성 간염의 병태 중 하나인 간 내 미세담도폐쇄는 세포파괴물이 담도로 빠져 나가지 못하여 주위의 간세포가 계속적으로 파괴되게 하는 병태인바 이러한 약물성 간 장애에 대해 우르소데옥시콜린산(ursodesoxycholic acid)는 자체로 항산화 작용을 하지않고 계면활성화 작용을 하지만 산화적 스트레스에 따른 병태를 악화시키는 것을 막고 간 세포 재생능력을 증가시키므로 간 보호 효과가 큰 성분이다. 상기에서 살펴 본 바와 같이, 고혈압 치료 및 합병증 예방을 위해 장기간 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제나 기타 여러 약물을 복용함에 있어 추가적으로 간 손상을 보호할 수 있는 제제의 개발이 필요하다. 본 발명자들은 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제의 투여시 단일제로 사용하는 경우 약효를 보다 증강시키며, 타약물과 동시 복용하는 경우 부작용을 감소시킬 뿐 아니라 약효를 더욱 증강시키는 약제학적 제제를 개발하기 위한 연구결과 본 발명을 완성하였다. 또한, 환자순응성이 우수하고, 약물상호 작용을 방지할 수 있으며, 장기간 복용시 간 손상을 방지할 수 있는 제제를 개발하기 위한 연구결과 본 발명을 완성하였다.