패혈증 마우스 모델에서 가와사키병의 관상동맥 병변 관찰: 예비연구와 문헌고찰 document_id A220517030600

가와사키병의 환아뿐만 아니라, 다른 전신 염증 질병의 환아들에 관상동맥 병변의 발생이 보고되었다. 본 연구에서는 전형적인 전신염증반응증후군의 소견을 보이는 패혈증 마우스 모델에서 가와사키병 환아에게 관찰되는 CAL이 발생하는지 확인하고자 하였다. 생후 6주 C57BL/6 마우스에 내독소를 복강내주사하여 SIRS를 보이는 패혈증 모델을 유도하였다. 대조군과 패혈증군의 주요 장기의 조직학적 소견을 비교하였고 패혈증 마우스에서 CAL을 찾기 위한 시도를 하였다. 대조군과 비교하여, 염증세포의 침윤이 패혈증 마우스의 심장, 간, 신장에 상대적으로 증가하였다. 패혈증 마우스의 심장에서 심근과 심장 주위 연조직에 림프구 침윤을 확인하였다. 또한, 패혈증 마우스의 관상동맥을 관찰하였지만, CAL을 확인할 수는 없었다. 본 연구에서 패혈증 마우스 모델에서 CAL의 존재를 확인하는 것은 실패하였다. 하지만, SIRS를유발하는 많은 종류의 원인 질병에서 CAL이 발생한다는 것은 잘 알려져 있다. 가와사키병을 포함한 다양한 전신 염증 질병에 나타나는 CAL의 임상적 의미에 대한 연구가 필요할 것이다. CAL은 가와사키병뿐만 아니라, SIRS를 유발하는 다른 질병들에서도 발생할 수 있다는 가설하에 본 연구를 계획하였다. 패혈증 마우스에서 가와사키병 환아에게 가장 흔하게 발생하는 심장 합병증인 심근염은 관찰하였지만, CAL의 정의에 부합하는 병변을 확인하지는 못하였다. 내독소로 유도한 패혈증 동물모델의 결과를 그대로 사람에게 적용할 수는 없지만, 이 모델은 지금까지 알려진 패혈증의 병리기전 연구에 유용하게 활용되었다. 내독소 동물모델은 대장균과 같은 그람음성세균을 직접 주입하거나 정제된 내독소를 주사하여 패혈증을 유도하는 방법이다. 본 연구에서는 실험 방법이 비교적 간단한 내독소 복강내주사 방법을 이용하였다. 내독소에 자극받은 숙주의 면역 체계는 여러 종류의 면역 매개물질들을 분비한다. 종양괴사인자는 핵심 매개물질로써, 내피세포와 조직을 손상해 이차적으로 다른 매개물질들을 생성시키고, 결국에는 연속되는 전신 염증 반응을 개시하는 역할을 한다. 가와사키병의 심혈관 증상은 장기적인 이환율 및 사망률에 중요한 원인이 된다. 해부학적으로 심장의 여러 부위, 즉 심낭, 심근, 판막, 그리고 관상동맥 등에 가역적 혹은 비가역적 병변을 유발할 수 있다. 가와사키병에서 관찰되는 CAL을 포함한 심장 병변들은 유발 인자라고 여겨지는 미생물, 이들과 반응하는 면역세포, 그리고 손상된 숙주의 조직에서 부수적으로 생성된 물질에 의해 형성될 것이라고 추정된다. CAL은 가와사키병의 중요한 특징이라고 여겨져서, 고전적 진단 기준을 충족하지 못하는 불완전 가와사키병 진단에 유용하게 활용되고 있다. 임상적으로 다양한 감염 질환에서 CAL의 동반을 확인함으로써, 최종적으로 불완전 또는 비정형 가와사키병을 진단하게 된 흥미로운 증례들이 보고되었다. 하지만, CAL은 가와사키병 진단 기준에 포함되지 않으며 환아의 약 1/4 정도에 나타나는 낮은 민감도의 진단 보조적 제한된 역할을 한다는 관점에서, 이들 증례의 최종 진단은 ‘특정 감염병으로 오인되었던 가와사키병’보다는, ‘심장 초음파에서 CAL이 확인된, 심한 전신 염증 소견을 보였던 특정 감염병’일 수 있다는 의문이 들었다. 실제로 CAL은 가와사키병에 국한하여 발생하는 것이 아니다. 가와사키병 외 다른 전신 염증 질병에서 CAL이 발생한다는 것이 이미 많은 문헌에 보고되었다. 즉, CAL은 ‘SIRS’를 유발할 수 있는 다양한 감염 혹은 비감염 원인의 질병에서 발생하는 것이다. CAL의 발생률은 선행하는 원인 질병에 따라서 차이를 보이기도 하였다. 예를 들어, 바이러스 심근염 환아의 64%, 그리고 전신형 소아류마티스관절염 환아의 41%에서 CAL이 발생하였다고 보고되었는데, 이는 가와사키병 환아의 발생률보다 휠씬 높은 것이다. 이러한 발생 빈도의 차이는 CAL이 선행 질병의 고유한 특징이라기보다는, 그 질병에 동반된 염증의 중증도의 차이에서 기인하는 것으로 추정해 보았다. 본 연구 결과에서 CAL을 확인하지 못한 근본적인 이유는 소규모 예비 연구로써의 한계점과 저자들의 동물 실험에 대한 경험의 부족 때문이라고 생각한다. 또한, 연구 방법에서 간과하지 말아야 하는 중요한 제한점은 CAL의 발생에 영향을 주는 숙주 인자를 반영하지 못한 것이다. CAL 발생의 감수성 또는 CAL을 호발시키는 유전학적 요인을 갖는, 즉 CAL 발생에 대한 낮은 역치를 갖는 숙주에게 SIRS가 발생할 때 CAL은 좀 더 쉽게, 심하게, 빈번하게 발생하는 것으로 여겨진다. 여러 종류의 전신 염증 질병에서 CAL이 동반한다는 것은 가와사키병 환아에게 시행하는 심장 초음파검사의 중요성을 과소평가하는 것이 아니라, 오히려 가와사키병을 포함한 다양한 전신 염증 질병 환아들에게 심장 평가가 필요하다는 것을 강조하는 것이다. CAL은 가와사키병의 가장 중요한 합병증이며 진단에도 유용한 실마리를 제공하지만, 가와사키병 진단의 필수조건이나 충분조건은 아니다. 향후 가와사키병을 포함한 다양한 전신 염증 질병에 나타나는 CAL의 임상적 의미와 발생기전을 밝히기 위한 추가적인 연구가 필요할 것이다.