AML1-ETO 양성인 양표현형 급성 백혈병의 1예 document_id A220517035507

BAL은 일반적으로 기타 급성 백혈병보다 예후가 나쁘다고 알려져 있으나, 그 치료방침이 아직 확립되어 있지 않다. AML1 ETO 유전자 재배열은 BAL에서도 좋은 예후인자 중 하나로 제시된 적이 있으며 본 증례에서도 1차례의 관해 유도요법 후 완전관해를 보였고, t 즉, AML1 ETO 정량 검사상 전사 정도가 현저히 감소함을 경험하였다. 특히, AML에 준한 치료만으로 성공적 관해가 유도되었으며, 이는 BAL에 있어서도 AML1 ETO 종양단백이 병태생리에 주 역할을 할 것임을 짐작할 수 있다. AML에서와 마찬가지로 AML1 ETO 유전자 재배열은 향후 BAL 환자의 치료 효과와 예후를 알 수 있는 지표로 사용될 수 있을 것이다. 대부분의 급성 백혈병의 경우 현미경적인 모양과 세포화학적 그리고 골수구, B 또는 T 림프구의 세포질 내이나 세포막의 항원을 찾는 면역학적인 표지자로 골수성 또는 림프구성으로 구분된다. 그러나 약 5%에 있어 이러한 구분이 어려운 경우가 있으며 주로 골수구계 또는 림프구계 항원이 동시에 발현이 되는 양상을 보여 이를 양표현형 급성 백혈병이라고 정의한다. BAL은 드문 질환으로 이에 대한 진단기준이 EGIL에서 제안되었다. 1997년에 Matutues 등이 제안했던 면역표지자 평점 시스템을 수정하여 1998년에 새로운 평점시스템이 제시되었고, 백혈병 아세포가 가지는 항원들의 계열 특이성의 정도와 개수를 기준으로 하였다. B 림프구 특이 표지자로는 CD79a, CD22, Cytopalsmic lgM을 T 림프구 특이 표지자로는 CD3, anti TCR을 그리고 골수구 특이 표지자로 골수세포형과산화효소를 정하여 2점을 부가하였다. 기타 중등도의 특이성을 가지는 항원들은 1점 또는 0.5점이 부여되어, 이 기준으로 골수구계의 점수와 어느 한 가지의 림프구계의 점수가 2점을 초과할 때 BAL로 진단할 수 있다. 이 평점시스템에 따라 BAL은 네 가지 아형으로 나뉘며 그 중 골수구와 B 림프구계를 동시에 발현하는 군이 약 60 70%로 가장 흔하다. 그 다음으로 많은 군은 골수구와 T 림프구계를 동시에 발현하는 경우이며 두 림프구계를 동시에 발현하는 군은 상대적으로 드물다. BAL은 보통 어른에서 호발하나 소아 특히 2세 이하의 영아에서 보일 수 있으며, 다른 형태의 급성 백혈병이 재발 시 BAL 소견으로 나타나기도 한다. 임상적인 특징은 골수 부전과 관련된 증상이 대부분이며 주로 피로, 감염, 출혈이상 등이 흔하다. BAL 아세포의 형태는 일정하지 않으며, 아주르성 과립 또는 Auer rod를 포함한 골수구계의 분화를 보이는 아세포에서 림프구계 또는 미분화성 형태까지 매우 다양하다. BAL은 대부분의 증례에서 볼 때 유도 항암요법에 내성을 보이며 완전관해에 도달한 경우에서도 마찬가지로 재발률이 높다. 이 질환의 치료를 위해 대부분의 경우 아세포의 형태에 따라 AML 또는 ALL에 준한 항암요법을 시작하여 완전관해에 이르면 바로 조혈모세포 이식을 포함한 강화요법으로 들어가는 방법을 사용한다. 다른 증례에서 제시한 치료법을 보면 ALL의 항암요법에 준해 Kozlov 등은 고용량 cytarabine을 사용한 환자에서 완전관해를 보였다고 보고한 바가 있으며 Guanasheng He 등은 ALL과 AML의 항암요법을 병합하여 daunorubicin, mitoxantrone, arabinoside, vincristine, prednisone으로 치료한 환자와 AML에 준한 mitoxantrone, arabinoside로 치료한 환자를 비교하여 병합치료를 시도한 환자에게서 관해율이 높았다고 보고하였다. 또한 Ahmed Aribi 등의 다른 연구에서는 hyper fractionated cyclophosphamide, vincristine, adriamycin, dexamethasone으로 치료하거나 이에 rituximab을 병합하여 치료한 환자에 완전 관해를 보였다. 그 외에도 많은 연구가 보고된 바가 있으나 아직 BAL의 치료방법에는 뚜렷이 정립된 바가 없으며, 본 증례에서는 AML에 준한 항암요법 중 idarubicin과 cytarabine으로 각각 유도요법과 강화요법을 하여 완전관해에 도달하였다. BAL의 예후는 AML 또는 ALL 단독의 경우보다 나쁘다고 알려져 있으며 4년 생존율은 약 8%이다. 여러 문헌보고에 의하면 나이가 60세 미만이거나 Bcr abl 염색체 이상이 없는 경우, 1차 치료로 완전 관해에 도달한 경우, AML1 ETO 유전자재배열이 있을 때 예후가 좋다고 알려진 바가 있다. BAL의 진단 및 예후를 예측하기 위하여 BAL에서 역시 세포유전학적 검사 및 면역화학표지자, 유전자 재배열 검사가 중요하겠으며, 본 증례를 골수형태로 구분하면 급성 골수성백혈병 FAB분류 M2아형에 해당하며, 세포유전학적으로 X염색체결손이 동반된 t전좌가 관찰되었고, 형광동소교잡법 및 역전사중합효소 연쇄반응법을 통해 AML1 ETO 유전자 재배열을 확인할 수 있었다. AML1 ETO 융합 물질은 AML1의 활성화를 억제하고 BCL 2의 억제자를 파괴함으로써 이형성 조혈형성세포의 증식을 가속화시키는 종양단백질로 작용한다. 진단 당시 AML1 ETO 융합 유전자의 전사 정도는 환자마다 차이를 보이며, 1차 관해 유도요법 전후의 감소 폭이 질환의 진행 및 예후와 관련 있는 것으로 알려져 있다. AML1 ETO 융합 유전자는 혈액학적 관해 상태에서도 낮게 검출될 수 있으며, 재발되는 경우 상당수에서 형태학적 재발에 앞서 3 6개월 전에 융합유전자 전사의 상승을 보인다. 한 연구에 의하면 AML1 ETO 양성인 급성백혈병의 환자에서 융합 유전자를 연속적으로 측정한 결과 1차 완전관해 후에도 지속적으로 양성을 보이는 경우는 재발과 사망률이 상대적으로 높은 것으로 보였으며, 평균생존기간이 47.3개월로 음성인 환자보다 높게 보고된 바 있다. 본 증례에서는 AML에 준한 관해 유도치료 후 AML1 ETO 융합유전자 전사 정도가 감소한 것을 확인함으로써 환자의 골수 내 반응과 유전자재배열 사이에 연관성이 있음을 알 수 있었다. 즉, AML1 ETO 유전자 이상이 BAL의 병태생리에도 주요한 역할을 할 것으로 예상되며, 골수구를 표적으로 한 치료에 의해 성공적으로 관해가 유도될 수 있음을 확인하였다. 관해 상태의 급성 백혈병 환자에서 미세잔존질환의 검출을 위해 AML1 ETO 융합 유전자가 이용되는 점을 바탕으로, 상대적으로 예후가 좋지 않은 BAL 환자에서도 AML1 ETO 융합 유전자를 연속적으로 측정하면서 환자의 치료반응 및 재발 여부를 감시하는 지표가 될 수 있겠다.