생식샘저하증과 비정상적인 후각망울을 보이는 CHD7 돌연변이를 동반한 CHARGE 증후군 1례 document_id A220517035588

CHARGE 증후군은 안구의 결손, 심장결함, 후비공폐쇄증, 성장과 발달의 지연, 생식기관의 저형성, 귀의 기형을 임상적 특징으로 하는 선천 기형 질환이다. 약 60%에서 CHD7 유전자의 돌연변이가 발견되었고 최근에는 CHARGE 증후군을 진단하기 위한 여러 가지 진단기준이 제시되고 있다. 저자들은 사춘기 발달 지연과 성장 장애를 주소로 내원한 13세 된 여자 환아에서 저생식샘자극호르몬 생식샘저하증과 후각망울 발달이상을 발견하였고 양쪽 시신경결손, 귀의 기형, 양쪽 반고리뼈관의 저형성을 관찰하여 CHARGE 증후군으로 진단하였다. 환아는 중증의 정신발육지연이 있었고 자폐적 행동을 동반하였다. 환아의 CHD7 유전자 20번째 엑손에서 새로운 이형접합체 무의미돌연변이가 있음을 확인하여 증례를 보고하는 바이다. CHARGE 증후군은 1979년 Hall과 Hittner가 다양한 선천기형을 가지고 있으면서 각각 후비공폐쇄증과 안구 결손을 가지고있는 환아들을 발표하면서 처음에 Hall Hittner 증후군으로 알려지다가 1981년에 Pagon 등에 의해 CHARGE라는 용어가 만들어지고 6개의 임상 양상으로 안구의 결손, 심장결함, 후비공폐쇄증, 성장과 발달의 지연, 생식기관의 저형성, 귀의 기형 등 6개의 임상 양상을 특징으로 하는 선천 기형 질환으로 알려지게 되었다. CHARGE 증후군의 발병기전은 다양한데 염색체이상이나 단일유전자결함 또는 기형유발물질에 노출되는 경우 등이 알려져있다. 최근 CHARGE 증후군과 관련 있는 유전자로 밝혀진 CHD7 유전자는 8q12에 위치하며 상염색체 우성의 유전양식으로 유전되는 것으로 알려져 있다. CHD7 유전자는 chromodomain helicase DNA 결합단백의 superfamily에 속하는데 MI 2 CHD family는 CHD1 CHD9까지 9개의 구성요소를 포함한다. CHD7은 두 개의 N terminal chromodomains, 각각 하나의 SNF2 like ATPase helicase domain과 DNA bindingdomain을 가지고 있다. 이런 종류의 단백은 염색질 구조와유전자 발현에 영향을 주어 배발생의 중요한 역할을 하는 데, CHD7는 태아와 성인의 조직 중 눈, 후각상피, 내이 및 혈관계에서 발견되었고 반고리뼈관, 전뇌, 뇌하수체, 후각망울 및 후각신경, 코의 상피, 감각신경망막과 시각신경집 형성에 관계하여이 유전자의 이상은 CHARGE 증후군의 증상을 발현하게된다. Lalani 등은 CHD7의 돌연변이를 가진 환자군에서 안구의 결손, 동맥관개존증, 안면마비가 상대적으로 많은 것으로 보고하면서 안구의 결손, 후비공폐쇄증, 반고리뼈관의 이상의 조합은CHD7의 돌연변이를 예측할 수 있는 증상이라고 주장하였다. Sanlaville 등은 CHD7의 돌연변이가 있는 환자군에서 출생 후성장장애가 심하게 나타나며 전정기관의 결함을 주로가지고 있어 이러한 증상들이 CHD7 유전자의 이상과 관련된 가장 중요한 임상양상이라고 주장하였다. 본 환아에서도 CHD7 유전자의 20번째 엑손에서무의미 돌연변이가 발견 되었으며 시신경결손과 반고리뼈관의 무형성 및 성장장애와 청력 기능 저하, 그리고 전정기관의 장애는 동반하였으나 후비공폐쇄증은 관찰되지 않았다. CHARGE 증후군에서 보일 수 있는 생식기관의 이상으로 남아에서는 신생아 시기부터 작은 음경이나 잠복고환이 관찰될 수 있으며 여아에서는 대음순, 소음순과 음핵의 저형성과자궁 기형이 동반되기도 하며 남녀 모두 비정상적인 사춘기 발달을 보이게 되는데 이들은 저생식샘자극호르몬 생식샘저하증에 의한 것으로 생각되고 있다. 이러한 생식기 기형은 남성환자의 80 90%에서, 여성환자의 15 25%에서 보고되고 있으며 이는 여성 환자는 생식기 발달이 난소에서 분비하는 에스트로겐과 관련이 없기 때문이며, 따라서 사춘기지연이 있기 전에는 생식기 기형을 예측하기가 어렵다. 하지만 내분비학적 평가를 통한 생식샘자극호르몬 결핍이나 성장호르몬 결핍이 발견된 경우에는 호르몬 대치요법 치료가 필요하므로 성별에 관계없이 진단 시 주의 깊은 진찰과 평가가 중요하다. 본 증례의 환아도 성장과 사춘기 지연을 주소로 내원하였고 신체진찰에서 2차 성징이 없었으며 대음순 및 소음순의 저형성이 관찰되어 검사를 시행하였고 저생식샘자극호르몬 생식샘저하증으로 진단되었다. 환아는 진단 후에 에스트로겐으로 호르몬 대치요법을 시행하였고 사춘기 발달이 진행되는 효과를 확인 할 수 있었다. CHARGE 증후군을 가진 환자들은 거의 모두 심한 청력 저하와 반고리관뼈 저형성을 관찰할 수 있다. 또한 후각기능의 저하와 후각망울의 이상도 최근 많이 알려진 증상이다. 그래서 이 두 가지 양상을 CHARGE 증후군을 진단할 때 주요증상으로 고려해야 한다고 제시하기도 한다. Jongmans 등은 임상적으로 저생식샘자극호르몬 생식샘저하증과 후각저하를 보여서 처음에 Kallmann 증후군으로 생각하고 KAL1, FGFR1, PROK2, PROKR2 유전자에 대해 검사를 시행했으나 돌연변이를 발견하지 못하다가 CHARGE 증후군과의 연관성에초점을 두고 시행한 CHD7 유전자 검사에서 돌연변이가 발견된 세 명의 환자를 보고하였다. 나중에 이들 세 명에서 청력저하, 기형적인 귀의 모양이나 반고리관뼈의 저형성 등의 증상이동반되어있는 것을확인하였고CHARGE 증후군으로진단하였다. 지금까지 두 증후군의 연관성이 정확하게 밝혀져 있지 않지만 CHD7 유전자는 염색질 구조와유전자 발현에 영향을 주기 때문에 배발생 과정에서 Kallmann 증후군과 관련된KAL1, FGFR1, PROK2, PROKR2 유전자와 그 밖에 아직 밝혀지지 않은 유전자의 형성에 영향을 주어 돌연변이를 일으킬 수 있다고 생각되고 있다. 그러므로 저생식샘자극호르몬 생식샘저하증과 후각저하를 보이는 환아에서 CHARGE 증후군이 의심되는 다른 증상이 있는 경우에는 반고리뼈관의 이상소견을 확인하기 위한관자뼈 전산단층촬영과 후각망울 부위를 보기 위한 자기공명영상을 검사하는 등의 추가적인 평가가 필요하며 CHD7 유전자 검사를 시행하는 것을 고려해야 한다. CHARGE 증후군환아의 70 80%에서 나타나는 성장장애는 주로 섭식장애 등에 의하며 일부는 저생식샘자극호르몬 생식샘저하증으로 인한 성장호르몬 결핍이 원인이 된다고 생각되고 있다. 성장장애는 점차진행되면서 1 2세경에는 신장이 평균 1.5 표준편차점수에서 10세경에는 평균 2.4 표준편차점수까지 감소할 수 있다고 보고되고 있다. 이러한 성장지연은 출생 후 섭식장애로 인한 영양부족과 호흡기 질환 때문에 발생하는 것으로 약 4 5세경에 문제들이 개선되면서 점차 호전될 수 있다고 알려졌다. 본 환아에서도 13세에 평가한 신장이 4.26 표준편차점수로 측정되었고 생후 12개월까지 섭식장애를 보였던 과거력이 있었으며 내분비학적 평가에서 갑상샘자극호르몬 결핍이나 성장호르몬 결핍은 없어 영양부족이 저신장의 주된 원인으로 생각된다. Raqbi 등의 연구에서는 중증의 지능장애를 예측할 수 있는 3가지 인자로 시력장애를 동반한 광범위한 양쪽의 안구 결손, 소뇌증, 뇌기형을 제시하였고 지능보다 주로 정신운동발달지연이 심하다고 보고하고 있다. 발달지연, 적응장애 및 인지능력 저하도 감각장애와 전정기관의 기능이상으로 인한 이차적 증상으로 알려져 있고 기능장애의 범위가 매우 넓다고 보고되고 있어 이 질환의 조기 진단과 치료의 중요성을 알 수 있다. 본 증례의 환아에서도 대뇌의 심한 기형의 동반없이 언어발달지연을 보이는 중증의 정신발육지연과 자폐적행동을 보이는 행동장애를 가지고 있어 전정기관이상과 안구결손으로 인한 시력장애가 원인의 일부일 것으로 생각된다. 청소년기의 CHARGE 증후군 환자에서는 성장 및 사춘기지연은 환자와 그들의 보호자가 가장 염려하는 주된 문제이며 영양보충과 호르몬 치료 등을 요하는 중요한 임상증상이다. 또한 본 증례에서와 같이 인지, 운동, 언어 등의 발달 장애를 보이는 정신지체와 자폐적 행동의 원인은 여러 감각 결손으로 인한 이차적인 경우가 대부분이다. 그러므로 CHARGE증후군 환자에서 정상적인 성장과 사춘기 발달과 좀 더 사회적 생활을 할 수 있게 도와주기 위해서 시력, 청력 및 후각 기능 저하와 같은 감각이상을 정확하게 진찰하고 생식기 기형 및 저생식샘자극호르몬 생식샘저하증을 진단하기 위해 영상의학적 검사와 내분비학적 평가를 가능한 빨리 실시하여 조기에 호르몬 치료와 지지 치료를 시작하는 것이 필요하다.