B형 간염바이러스 약제 내성의 기전과 치료 document_id A220517036237

현재 광범위하게 사용되는 경구용 항바이러스 제제는 대부분의 환자에서 부작용이 없이 안전하게 사용할 수 있고 HBV DNA의 증식을 효과적으로 억제하나, 장기적으로 사용 시 내성은 피할 수 없다. 그러므로 경구용 항바이러스 제제의 내성의 기전을 이해하고 이들을 적절하게 사용하는 것이 매우 중요하다고 생각된다. 내성의 발생을 최소화하기 위해 불필요한 항바이러스 제제의 사용을 최대한 자제하고 일단 항바이러스 치료를 시작하면 가능한 빠른 시간 내에 완전한바이러스의 증식을 억제해야 한다. 또한 지속적인 바이러스 모니터링을 통하여 조기에 바이러스 내성이 발생을 확인하여 바이러스 돌파 현상 즉시 병합요법을 시행해야 한다. 그럼에도 불구하고 장기적인 경구용 항바이러스 제제는 내성이 발생하므로 후천성면역결핍증 환자의 치료의 예처럼 작용 기전이 서로 다르거나 작용 부위가 다른 항바이러스 제제 개발을 통하여 병합 치료의 새로운 방법을 고안하여 내성을 예방하고 궁극적으로는 B형 간염바이러스를 퇴치할 수 있기를 바란다. 경구용 항바이러스 제제 치료 중 내성 바이러스는 바이러스 돌파 현상과 동시에 또는 돌파 현상 이전에서 발생한다. 그러나 임상적으로 바이러스 내성의 첫 임상적 지표는 바이러스 돌파 현상이다. 내성 바이러스 출현시 혈청 HBV DNA치는 낮을 수 있으나 시간이 지남에 따라 혈청 HBV DNA치는 점차 대부분의 환자에서 생화학적 돌파 현상이 발생하여 혈청 아미노전이효소치의 상승이 동반된다. 이러한 일련의 임상경과 중 어느 시점에서 항바이러스 치료를 변경할지 임상의사는 결정해야 한다. 내성 바이러스의 치료와 관련하여 최근에 중요한 몇 가지 개념이 정립이 되었다. Lampertico 등은 라미부딘 내성 HBeAg 음성 만성간염환자을 대상으로 라미부딘과 아데포비어를 병합치료하는 경우, 치료 전 혈청 DNA치가 낮은 경우에 혈청 HBV DNA치가 높은 경우보다 치료 2년째 바이러스 반응이 우월함을 보고하였다. HBeAg 양성 라미부딘 내성 만성 B형 간염 환자를 대상으로 한 신 등의 국내 연구에서도 아데포비어 라미부딘 치료시 바이러스 반응은 치료 전 HBV DNA와 음의 상관관계를 보고하였다. 따라서 경구용 항바이러스 제제 내성 만성 B형 간염 환자에서 바이러스 돌파 현상이 생기면 즉시 항바이러스 치료 방침을 변경해야 한다. 두번째로 중요한 개념은 경구용 항바이러스 제제에 대한 내성 환자에서 병합요법 혹은 타 약제로 전환하는 방법이다. 두 개의 무작위 연구가 보고되었는데, Peter 등이 시행한 라미부딘 내성 환자를 대상으로 한 연구에서 라미부딘 아데포비어 병합요법과 아데포비어로 전환하는 요법에서 1년 후 HBV DNA 억제 정도에는 차이가 없었다. 또한 치료 1년째 양 군 모두에서 내성은 보고되지 않았다. 따라서 지난 수년간 라미부딘 내성 만성 B형 간염 환자에서 아데포비어 전환요법이 광범위하게 사용되었다. 그러나 국내 및 외국의 연구에서 라미부딘 내성 환자에서 아데포비어로 전환하는 경우 1년 시점에서 내성율이 18%까지 보고되었고, Chen 등은 2년 내성 발생 빈도를 38.3%까지 보고하였다. 최근 몇 개의 연구에서 아데포비어 라미부딘 병합요법이 전환요법보다 바이러스 반응율이 높고 내성 발생율이 낮다고 보고되었다. 588명의 라미부딘 내성 만성 B형 간염 환자를 대상으로 시행된 후향적 분석에서 병합요법군과 아데포비어로 전환한 군에서 바이러스 반응율은 각각 78%와 71%로 비슷하였으나, 바이러스 돌파 현상은 6%와 30%, 내성 발생율은 0%와 16%로 병합군에서 의미있게 낮았다. 이어 보고된 HBeAg 음성 환자를 대상으로 시행한 연구에서도 15 18개월 치료 후 바이러스 반응은 양군에서 비슷하였으나 내성 발생율은 아데포비어로 전환한 군에서 21% 발생하였고, 병합군에서 0% 발생하였다. 병합요법을 장기간 시행한 연구 결과에서도 4년째 바이러스 반응율은 82%, 내성 발생율은 4%였고, 바이러스 돌파 현상은 0%의 환자에서 관찰되었다. 이러한 결과들을 종합하면 라미부딘 내성 혹은 타 경구용 항바이러스 제제에 내성 발생시 순차적인 전환요법보다는 병합요법을 시행해야 함을 의미한다. 최근에 임상의사들은 라미부딘 내성 만성 B형 간염 환자에서 순차적으로 아데포비어 혹은 엔테카비어 전환 요법 후 이들에 대한 내성이 발생하는 환자를 흔히 접하고 있다. 그러나 현재까지 이러한 환자들을 대상으로 어떠한 치료를 하는 것이 좋은지에 대한 연구는 미미한 실정이다. 다만 이전의 라미부딘 내성 환자의 교훈에서 단독요법으로 전환요법보다는 병합요법을 하는 것이 타당할 것이라고 추정하고 있다. 최근에 양 등은 라미부딘 내성 후 아데포비어를 순차적으로 사용 중 내성이 발생한 환자를 대상으로 아데포비어라미부딘 병합 요법과 엔테카비어 1 mg으로 전환한 경우를 비교하였을 때, 엔테카비어로 전환한 경우에 추적관찰 18개월째 55%에서 바이러스 돌파 현상이 관찰되었으나 아데포비어 라미부딘 병합군에서는 바이러스 돌파 현상이 없었다고 보고하였다. 이러한 연구는 항바이러스 제제에 관계없이 내성이 발생하였을 경우 병합요법을 시행해야 함을 지지하고 있다. 구조적인 유사성으로 인해 한 군에 속하는 핵산 유사체에 대한 내성이 존재할 때 같은 군 내의 약제에 대한 교차 내성은 놀라운 일이 아니다. 일반적으로 뉴크레오사이드 유사체는 뉴클레오타이드 유사체에 내성인 바이러스에 감수성이 유지되고 뉴클레오타이드 유사체에 내성인 바이러스에 뉴클레오사이드 유사체에 대한 감수성이 유지된다. 따라서 특정한 군에 속한 약제에 내성이 발생하였을 경우에는 동일한 군 내의 약제를 사용하면 안되며 다른 계통의 항바이러스 제제를 사용해야 하며, 경우에 따라서 특정한 항바이러스 제제의 효과에 대한 임상 연구결과가 없는 경우에는 위에 언급한 일반적인 원칙을 감안하여 in vitro에서 약제 감수성의 결과를 바탕으로 병합요법을 시행하는 것이 바람 직 할 것이다. 최근에 임상에 적용된 테노포비어는 라미부딘 내성 환자에서 매우 효과적으로 바이러스 증식을 억제하였는데, 35명이 테노포비어 치료를 받은 경우 48주 바이러스 반응이 100%였으며, 반면에 아데포비어 치료를 받은 경우 44%에서 바이러스 반응이 보고되었다. 130주 추적 중 내성 바이러스는 발견되지 않았다. 따라서 테노포비어를 바탕으로 한 병합요법이 아데포비어를 바탕으로 한 병합요법보다 더 효과적일 것이라고 생각되며 최근에 많은 가이드라인들은 아데포비어 대신 테노포비어를 바탕으로 하는 병합 요법을 선호하고 있다.