진행성 췌장 신경내분비 종양에서의 일치된 치료 지침 document_id A220517036881

진행성 PNET의 치료는 고분화암인 경우 오랜 기간 동안 streptozocin 5 FU 또는 streptozocin doxorubicin의 병합요법이 사용되어 왔으며 최근에 발표된 제 3상 연구에서 표적항암제인 sunitinib의 생존기간 증가 효과가 입증되었다. Octerotide LAR도 증상 완화뿐만 아니라 질병진행기간을 지연시키는 효과가 있을 것으로 생각된다. 저분화암의 경우는 etoopside cisplatin이 널리 사용되고 있다. 기능성 PNET에서는 소마토스타틴 유사체들이 증상완화의 효과를 보여주었다. 최근에는 표적항암제를 포함한 새로운 항암제들이 PNET에 시도되고 있어 가까운 미래에 치료 성적의 향상을 기대해 볼 수 있겠다. PNET의 50% 이상에서 VEGFs와 그 receptors, PDGFR α and β, EGFR, c kit 등이 발현되는 것으로 알려져 있다. 이를 바탕으로 표적항암제를 포함한 새로운 항암제들이 시도되고 있다. Bevacizumab temozolomide 병합 요법에서는 carcinoid tumor 12명에서는 반응이 관찰되지 않았지만, PNET 17명 중 4명에서 반응을 보였다. Temozolomide는 alkylating 제제로서 DTIC보다 부작용이 적은 경구용 약제로 DTIC와 비슷한 작용 기전을 가지고 있고 thalidomide와 병합 시 PNET에서45%의 반응을 나타내었다. VEGFR, PDGFR, c kit 등에 대한 multiple receptor tyrosine kinase inhibitor인 sunitinib은 2상 연구에서 PNET에서 13%의 반응률을 보였다. 이를 바탕으로 sunitinib과 위약을 투여하는 제 3상 임상 연구가 진행되었고, sunitinib을 투약한 군의 무진행 생존기간이 위약 투여군보다 유의하게 긴 것으로 보고되었다. Raf kinase inhibitor인 sorafenib은 PNET에서 9.8%의 반응률을 보였다. mTOR 억제제인 RAD001과 VEGR 및 IGFR을 억제한다고 알려진 sandostatin을 병합 투여한 연구에서는 PNET 11명 중 2명에서반응을 보였다. 소마토스타틴 유사체는 장, 췌장 등의 여러 기관에서 펩티드 호르몬의 분비를 억제한다. 소마토스타틴 수용체는 대부분의 PNET에서 발현되는데, 미분화 NET나 somatostatinoma에서는 발현이 낮다. 소마토스타틴 유사체는 수용체 subtype 2와 subtype 5에 결합을 하는 것으로 알려져 있는데 biochemical response는 주로 sst2를 통해서 나타나는 것으로 알려져 있다. 내부 호르몬 소마토스타틴은 반감기가 2분 정도에 불과하기 때문에 실제 치료에 쓰일 수 없었으나 반감기가 긴 소마토스타틴 유사체가 개발되어 치료제로 사용할 수 있게 되었다. Octreotide는 반감기가 수 시간이기 때문에 하루에 2 3회 주사한다. 최근에는 서방형의 약제가 개발되어 Lanreotide, Sandostatin LAR, Lanreotide autogel가 사용되고 있다. 기능성 종양인 경우는 속효성 octreotide로 10 28일 주사 후 서방형 주사로 변경한다. 이와 같은 치료로 악성 insulinoma의 약 50%, 기타 기능성 종양의 70 90%에서 생화학적 반응 및 증상 완화가 관찰된다. 종양 자체가 감소하는 경우는 약 5 10%로 드물지만 종양의 성장을지연시키는 효과는 약 35 50% 정도에서 기대할 수 있으며 이러한 종양의 안정화는 5 18개월 정도 유지되는 것으로 알려져 있다. 소마토스타틴 유사체가 증상의 완화뿐만 아니라 신경내분비 종양 환자의 생존기간을 증가시킬 수 있는지는 논란이 있어 왔는데 2009년에 발표된 PROMID study에서 생존기간의 증가 효과가 있음이 입증되었다. 이 연구에서 PNET는 포함되지 않았지만 well differentiated metastatic midgut neuroendocrine tumor 환자를 대상으로 octreotide LAR를 투약한 군과 placebo를 투약한 군을 비교했을 때, octreotide LAR를 투약한 군의 진행 시까지의 기간이 14.3개월로 placebe 투약군의 6개월에 비해 유의하게 길었다. 통상적인 체외 방사선 치료는 골전이 또는 뇌전이가 있는 경우를 제외하고는 별 효과가 없다. 방사성핵종 치료는 octreotide scan 같은 검사를 통해서 해당 약제의 흡수가 증가된 경우에 투여하는 것이 좋다. I MIBG, Y octreotide, Lu octreotide 등이 주로 최근에 사용되고 있다. 이와 같은 치료를 통해서 20 25%가 종양이 감소하고, 생화학학적으로 반응을 보이는 경우는 40 50% 정도인 것으로 보고되고 있으며 향후 좀 더 체계적인 연구가 필요하다.