허혈성 심장 환자에서 프로톤펌프억제제와 Clopidogrel 병용투여 효과 document_id A220517036886

허혈성 심장환자에서 clopidogrel과 프로톤펌프억제제를 함께 사용하는 경우 임상적 예후에 영향을 미친다는 것이 최근 연구에서 밝혀지고 있으나 아직 국내 자료는 없는 실정이다. 이에 저자들은 국내 단일 기관을 내원한 환자를 대상으로 두 약제의 사용이 허혈성 심장환자의 임상경과에 미치는 영향을 살펴보고자 하였다. 2003년 1월부터 2007년 12월까지 협심증과 심근경색증으로 분당차병원에 내원한 환자 중 clopidogrel 투약을 시작한 환자를 대상으로 하였다. 프로톤펌프억제제를 함께 투여한 환자군을 실험군, clopidogrel만 단독으로 투여한 환자군을 대조군으로 하여 의무기록 분석을 통한 후향적 연구를 시행하였다. 흉통으로 인한 재입원이나 사망률은 실험군에서 42.4%, 대조군에서 24.2%로 유의하게 차이가 있었으며, 다변량 분석에서 프로톤펌프억제제의 병용투여는 clopidogrel을 사용하는 허혈성 심장환자에서 프로톤펌프억제제를 투여하지 않는 환자에 비해 재입원이나 사망의 위험을 높이는 것으로 나타났다. 약제 별 하위집단 분석에서는 lansoprazole의 병용투여가 그렇지 않은 환자에 비해 2.66배의 위험도를 나타내었다. 약제 사용 기간이나 용량은 재입원이나 사망의 위험도에 영향을 주지 않았다. 흉통으로 재입원 한 환자 중 재관류 요법을 다시 시행한 경우는 13.1%와 11.1%로 차이가 없었다. H pylori의 감염 유무에 따른 primary outcome의 차이는 없었다. 허혈성 심장환자에서 재관류요법 후 clopidogrel을 투여할 때, 프로톤펌프억제제를 함께 투여하는 경우에는 흉통으로 인한 재입원이나 사망률 및 재관류요법의 시행률을 높이므로 약제의 사용에 주의를 기울여야 할 것으로 보인다. 본 연구에서는 허혈성 심장환자에서 clopidogrel과 프로톤펌프억제제를 병용하는 환자의 경우 프로톤펌프억제제를 사용하지 않는 환자에 비해 재입원이나 사망률이 증가하였다. 프로톤펌프억제제는 급성관상동맥증후군에서 경피적관상중재시술 후 clopidogrel 치료를 하는 환자에서 위장관 출혈의 위험을 감소시키기 위해 병용이 권장되었던 약이지만, 최근 대규모 인구기반연구에서 이들의 병용이 부작용 위험성을 증가시킨다는 것이 밝혀졌다. 이에 EMEA와 FDA는 프로톤펌프억제제와 clopidogrel 병용의 잠재적 위험성에 대해 경고하고, 반드시 필요한 경우가 아니라면 병용을 피할 것을 경고하였다. 최근 O Donoghue 등이 시행한 TRITON TIMI 38의 하위그룹 분석에서는 프로톤펌프억제제의 병용이 in vitro에서의 항 혈소판 효과를 희석시키기는 하지만, 실제 임상 결과와 독립적인 연관성은 없다고 하였다. Statin의 경우도 atorvastatin이 clopidogrel의 항혈소판 효과를 용량 의존적으로 감소시킨다는 실험실 연구 결과가 있었으나 이것이 실제 임상 결과와는 연관되지 않았다. 그러나 이 연구는 프로톤펌프억제제 병용의 위험도를 측정하기 위한 목적의 연구가 아니어서 프로톤펌프억제제 복용에 관한 무작위 배정은 이루어지지 않았으며, 대상 환자가 심한 질환을 지닌 사람을 제외하고 보통의 건강한 사람들로 구성되어 일반적 심혈관 질환자와 차이가 있다. Clopidogrel과 프로톤펌프억제제의 상호작용에 대한 유일한 무작위배정 전향적 연구인 COTENT trial에서 omeprazole 병용이 심혈관 질환의 위험증가와 무관하다는 결과가 있었으나, 후원자의 파산으로 조기 종결되었다. 최근 몇 개의 메타분석이 있었는데, 23개의 연구에 관한 메타 분석을 보면 관찰연구에서 도출된 자료는 병용치료의 위험을 올리지만, 무작위 연구는 그렇지 않다고 하였다. 전향적 연구인 COGENT trial 및 다른 무작위화 연구를 포함한 25개 연구를 대상으로 한 메타분석에서는 이 프로톤펌프억제제의 병용이 심혈관 질환을 1.26배 증가시키지만 사망율에는 영향이 없다고 하였다. 메타 분석에 포함된 연구들은 연구의 질, 출판물, 연구대상자 수 및 위험인자가 균일하지 않으며, 연구 목적 또한 다양하다는 단점이 있다. 프로톤펌프억제제와 clopidogrel의 병용에 있어 심혈관 질환 및 위장관 질환의 결과를 동시에 고려하여 네덜란드에서 시행한 대규모 인구기반 연구에서는 병용치료 군에서 심혈관질환, 사망률 및 합병증을 동반한 소화성 궤양의 위험이 모두 증가하였다. 또 다른 무작위 배정 전향적 임상 연구에서 aspirin과 clopidogrel을 복용하는 심근경색 환자에서 pantoprazole과 달리 omeprazole 40 mg 복용군에서 항 혈소판 효과가 저하되며, 약물 저항성을 증가시킨다는 것을 발표하였다. 지금까지의 상반된 연구 결과들은 임상에서 프로톤펌프억제제 사용에 대한 혼란을 가중시켰다. 2년간 두 약제 상호작용에 관한 논의가 있어 왔으나 조기 종료된 COGENT trial 외에 프로톤펌프억제제 사용의 효과에 대한 무작위 배정 임상연구는 없었다. 실험실 연구에서 부정적 결과가 명확하기 때문에 이에 대한 연구를 시작하는 것에 윤리적 문제가 제기 될 수 있기 때문이다. 현재까지 두 약제의 병용 효과에 대한 정확한 결론을 내리기는 어려워 보인다. 다만, 관찰 연구들에서는 연구 대상자의 기저 동반질환의 차이나, 고위험군 환자들의 포함과 같은 혼란변수들이 작용했을 가능성도 있다. 본 연구에서는 실험군과 대조군의 특성은 비슷하였으나 심혈관 질환의 위험인자가 되는 심근경색의 병력이나 고지혈증의 빈도가 실험군에서 더 높았으며 심혈관 질환의 예방효과가 있는 아스피린이 대조군에서 더 많이 사용되었으므로 결과를 추론 할 때는 이들 위험인자를 모두 보정하여 산출하였고, 프로톤펌프억제제의 사용이 위험을 높인다는 결과를 얻었다. 프로톤펌프억제제의 사용이 부정적 예후와 연관되는 것에는 다른 인자들이 영향을 미칠 수 있다. 프로톤펌프억제제의병용 효과는 clopidogrel이 간에서 cytochrome P450 isoenzyme에 의해 활성화 형태로 전환될 때, 프로톤펌프억제제가 cytochrome P450 2C19를 억제하여 항혈소판 작용을 저해한다고 알려져 왔다. CYP2C19의 genetic polymorphism으로 clopidogrel투여 환자에서 부작용을 증가시킨다는 연구 결과들은 이 가설을 뒷받침 한다. 이런 유전자 변형은 서양인에서는 그 빈도가 2 3%에 불과하나 동양인에서 20%에 달한다. 최근 대만에서 이루어진 대규모 연구에서 유전자 변형이 있는 경우 프로톤펌프억제제 병용이 부정적 예후와 연관된다고 하였다. 본 연구에서는 CYP2C19 활성도에 대한 분석은 시행하지 못했다. 추후 CYP2C19 활성도에 따라 하위그룹으로 나누어 결과를 분석해 보는 것도 필요하리라 생각된다. CYP 2C19의 경쟁적 대사 외에도 프로톤펌프억제제 사용의 흔한 원인이 되는 위 식도 역류질환과 심혈관 질환이 비만, 담배와 같은 위험인자를 공유한다는 점도 프로톤펌프억제제군에서 위험도가 증가하는 원인이 될 수 있다. 즉 여러 가지 합병증이 많고 위험인자를 지닌 환자에게 프로톤펌프억제제를 처방함으로써 생기는 channeling bias가 원인이 될 수 있다. 실제 한 연구에서 clopidogrel과 상관없이 프로톤펌프억제제만 사용한 사람도 CV event 증가하였다. 본 연구에서도 혼란변수들을 교정하려 노력하였으나 측정되지 않은것들은 영향을 미쳤을 수도 있으며 추후 이에 대한 고려가 필요하리라 생각된다. 기존 연구에서 볼 때 프로톤펌프억제제의 제형에 따라 clopidogrel 대사에 미치는 영향이 조금씩 다르며, 제제간 공통 효과는 아닌 것으로 판단되고 있는데 이는 각 프로톤펌프억제제간의 cytochrome P450 2C19 억제효과의 차이에 기인한다. Omeprazole이나 lansoprazole은 여러 연구에서 가장 영향이 크다고 알려져 있으며 pantoprazole은 주로 CYP 2C9로 대사되어 영향이 가장 적고, rabeprazole은 lansoprazole이나 omeprazole과 달리 비효소 촉매 분해가 많아 CYP2C19의 억제가 약하고 생체 내에서 대사물의 농도가 30% 가량 밖에 되지 않는 것으로 보고되어 프로톤펌프억제제 제형에 따른 임상 결과의 차이가 있으리라 예상되나 이에 대해 명확히 밝힌 연구는 없었다. 본 연구에서는 omeprazole이나 esomeprazole은 환자수가 적어 유의한 결과를 얻기 어려웠으나 lansoprazole의 경우 hazard ratio가 2.66이었고, rabeprazole의 경우 hazard ratio 2.35로 lansoprazole에 비해 낮은 경향을 보였다. Pantoprazole의 경우 연구기간 당시 본원에서는 정주제제로만 사용하여 본 연구에는 포함되지 않았다. 프로톤펌프억제제 제형에 따라 대사가 조금씩 다름을 감안할 때, 미치는 영향도 다르리라 생각되고, 이에 대해서는 연구 대상자를 늘려 추가 연구가 필요하리라 생각된다. 또 기존 연구에서 프로톤펌프억제제의 투여기간이나 용량이 예후에 영향을 미친다는 보고가 있었으나, 본 연구에서는 약제별 투여 용량의 차이는 없었고, 병용기간에 따른유의한 위험도의 증가는 관찰할 수 없었다. 흉통으로 인한 재입원이나 사망률은 실험군과 대조군에서 차이를 보였으며, 실제 관상중재시술을 다시 시행한 경우도 차이를 보였으나, 통계적 유의성에 도달하지는 못하였다. H. pylori는 다양한 질환과 연관되어 있으며 심혈관 질환과의 연관성도 알려져 있다. 본 연구에서는 환자의 반 정도에서 신속 요소분해효소 검사 및 조직 생검으로 균의 감염여부를 확인하였으나 임상적 예후와는 연관성이 없었다. 매년 수많은 환자들이 협심증이나 심근경색으로 스텐트를 삽입하며 이들 대부분은 clopidogrel과 아스피린을 병용한다. 2008년 American heart association 가이드라인에는 심근 경색 이후 아스피린을 처방 받는 환자의 대부분 및 60세 이상 환자 모두에게 프로톤펌프억제제 치료를 권유하고 있다. 아직까지 논란이 있으나 최근 연구 결과와 본 연구의 결과로 볼 때 이런 환자들에 있어 프로톤펌프억제제 치료는 주의를 요하고 있다. 프로톤펌프억제제의 병용은 위장관 출혈의 위험인자가 있는 환자들에 국한하여 사용하여야 할 것이며, 병용의 위험이 적은 프로톤펌프억제제를 단기간 사용하여야 할 것으로 생각된다. 본 연구는 한국인을 대상으로 두 약제의 병용의 위험에 관해 시행한 첫 연구이며, 연구기간에 처음 clopidogrel을 처방받은 환자를 대상으로 하였고, 약제 종류나 기간, 또 H. pylori의 영향에 관한 다양한 분석을 시행하였으며, 추적관찰 기간이 길었다는 장점이 있다. 본 연구의 한계점은 후향적으로 의무기록 분석을 통해 이루어졌다는 것으로, 프로톤펌프억제제의 사용에 있어 무작위배정이 이루어지지 않았다는 것이다. 그러나 이런 단점을 보정하기 위해 잠재적 혼란변수가 될 수 있는 인자들을 보정하고 분석하고자 노력하였다. 또한 총 대상 환자 383명 중 284명이 제외되었는데, 처음 환자 등록 기준이 의무기록을 근간으로 경피적 관상 중재시술 시행 후 투약 기록에서 clopidogrel과 프로톤펌프억제제 투약이 이루어진 환자를 대상으로 하였고, 제외된 환자 대부분은 투약기간이 짧았던 경우였다. 후향적 연구의 특성 상 제외된 환자로 인해 선택오류가 발생할 수 있을 수 있으나, 기존의 실험실 연구에서 투약 중지 후 혈소판 기능 저하가 지속되지는 않는다는 것으로 미루어 7일 이내의 짧은 투약이 예후에 영향을 주기는 어렵다고 판단된다. 다음으로, 본 연구는 기존 타 연구에 비해 sample size가 적어 primary outcome인 사망이나 재관류의 빈도 또한 낮아 통계적 유의성을 확보하기 어려웠다. 이는 단일 기관에 내원한 환자를 대상으로 하였고, 국내 프로톤펌프억제제의 보험 기준으로 인해 실제 경피적 관상 중재시술을 시행한 환자에서 히스타민수용체 억제제를 사용한 경우가 더 많아, 프로톤펌프억제제 병합치료를 한 환자가 많지 않았기 때문으로 판단된다. 또한 병용 투약 군에서 대조군에 비해 clopidogrel의 투약 순응도가 떨어지는 경우 실험군에서 재입원이나 사망이 증가할 수 있는데, 본 연구는 의무기록을 기반으로 한 후향적 연구로 환자의 투약 순응도는 의무기록에서 일정 간격으로 동일약제를 처방하였던 객관적 기록을 근간으로 판단하였으며 실제 투약 순응도를 확인하기는 어렵다는 한계가 있다. 그러나 추적관찰 되지 않은 환자는 연구에서 제외되었고, 환자 특성상 관상 중재시술 후 대부분의 환자가 장기간 추적관찰을 받으며 동일 약제를 꾸준히 처방 받는 다는 점을 고려하면 투약 순응도의 문제가 크게 작용하지는 않았을 것으로 생각된다. 결론적으로, 허혈성 심장환자에서 재관류요법 후 clopidogrel을 사용할 때, 프로톤펌프억제제를 함께 투여하는 경우에는 흉통으로 인한 재입원이나 사망률 및 재관류요법의 시행률을 높이므로 약제의 사용에 주의를 기울여야 할 것으로 보인다.