천식 소아에서 아토피 유무가 기관지확장제 반응에 미치는 영향 document_id A220517036899

천식 소아에서 진단 및 천식 상태 평가의 도구로 사용되는 기관지확장제 반응이 아토피 유무에 따라 서로 다른 값을 보이는 가를 확인하고자 하였다. 서울대학교병원 소아청소년과에 내원하여 천식을 확진 받은 6 16세의 환자 207명의 자료를 후향적으로 분석하였다. 환자들은 천식 진단을 위해 자세한 병력청취와 혈액검사, 피부단자시험, 기관지 유발시험을 시행받았고, 이후 기관지확장제 반응을 측정받았다. 피부단자시험 결과로 판정한 아토피 유무에 따라 환자들을 두 군으로 나누어 천식 진단시 시행한 기관지확장제 반응의 값을 비교했으며, 전체 환자를 대상으로 기관지확장제 반응과 호산구 염증 지표 사이의 상관관계를 통계 검정하였다. 기관지확장제 흡입 전 FEV 1은 두 군간 차이를 보이지 않았으나 아토피성 천식군에서 기관지확장제 반응이 비아토피성 천식군보다 더 크게 관찰되었다. 또한 천식 환자 전체에서 기관지확장제 반응은 혈청 총 IgE , 호산구 수 및 호산구 양이온 단백과 약한 양의 상관관계를 나타내었다. 천식 소아는 진단 초기 안정상태에서 기도가역성 평가시 아토피 유무에 따라 기관지확장제 반응에 차이를 보였다. 따라서 진단 초기 천식 소아에서 천식 상태의 평가 및 대처방안 결정에 있어 기관지확장제 반응을 참고할 경우 아토피 여부에 대한 고려가 함께 필요하다. 천식 소아들을 아토피 유무에 따라 나누어 기관지확장제 반응을 비교한 본 연구에서 기관지확장제 흡입 전 FEV1은두 군 간 차이를 보이지 않았으나 기관지확장제 반응은 아토피성 천식군에서 비아토피성 천식군에 비해 증가하였다. 또한 기관지확장제 반응은 혈액 내 호산구 염증의 지표들과약한 양의 상관관계를 나타내었다. 본 연구는 소아 천식 환자에서 기관지확장제 반응에 미치는 아토피의 영향을 고찰한 국내 첫 연구이다. 본 연구에서 측정된 기관지확장제 반응 값을 살펴보면 비아토피 소아군은 6.9±3.8%, 아토피 소아군은 9.1±5.7%, 전체 소아군은 7.4±4.1%로 기존 보고에 비해 상대적으로 그 값이 작았다. 이런 차이의 원인은 정확히 알기 어려우나, 기관지확장제를 측정한 시점과 연관이 있을 것으로 생각된다. 즉, 정확한 진단을 위해 내원하여 기관지과민성 검사를 시행할 정도의 안정기 천식 환자들로 대상 환자군을 한정하면서 현재 천식 증상을 심하게 보이는 환자들을 배제하였기 때문이다. 기관지확장제 반응의 크기는 천식의 증상 및 악화에 영향을 받음을 고려할 때, 안정기의 천식환자들은 천식 악화 상태의 환자들에 비해 작은 기관지확장제 반응을 보이게 된다. 그럼에도 환자들을 안정기 천식 환자들로 한정한 이유는 급성 천식 악화를 보이던 환자들이 첫 방문 당시 이미 경구용 혹은 경피용 베타 항진제를 사용하고 있는 경우가 많아서 기관지확장제 반응이 약제에 영향을 받았을 가능성이 높기 때문이며, 폐활량계 사용에 익숙치 않은 소아들의 경우 반복 사용에 따라 호기량이 점점 좋아지는 바, 기관지확장제 흡입 후 측정된 FEV1의 증가가 기관지확장제 자체의 효과에 기인한 것인지 아니면 정확한 호기방법의 터득에 의한 것인지를 평가하기 어렵기 때문이다. 따라서 현증 천식 소아의 경우는 임상 양상에 근거하여 먼저치료를 시작했으며, 안정기에 접어들기를 기다려 검사를 진행했으며, 먼저 기관지유발시험을 시행하여 폐활량계 사용에 익숙해진 후 외래에서 기관지확장제 반응을 측정하는 방법을 택했다. 본 연구에서는 기관지확장제 반응을 천식을 진단 받은 시점, 즉 본원에서 규칙적으로 조절제를 사용하기 전 단계에서 시행한 결과들로 한정하였는데, 이는 기관지확장제 반응이 환자의 현증 천식 상태뿐 아니라 항염증제의 사용에 영향을 받기 때문이다. 물론 3차 병원의 특성 상 타병원에서 진료 후 천식 치료를 받던 도중 본원으로 의뢰된 환자들이 포함되어 있어 대상 환자들을 전적으로 스테로이드를 사용한 적이 없는 환자라고 할 수는 없지만, 충분한 기간 약을 중단한 후 기관지 유발시험을 시행하고 이어서 기관지확장제 반응을 측정하였기에 측정값에 대한 항염증제의 영향은 크지 않을 것으로 생각할 수 있다. 한편 호흡기 감염은 기도과민성을 증가시키고, 그 효과는수 주간 지속되어 천식 상태를 악화시킬 수 있는데, 본 연구에서는 이런 환자들에게 먼저 경험적 치료를 시행하고, 안정상태가 충분한 기간 동안 유지된 이후에 폐기능 검사를 시행하여 분석에 이용하였으므로 측정된 값은 호흡기 감염의 영향을 미미하게 받았을 것으로 추정된다. 결론적으로 본 연구에서 측정된 값은 외부조건에 의해 변화하는 일시적인 값이라기 보다는 환자 개개인의 기도가 가지는 일반적 특성으로 간주할 수 있다. 아토피의 진단을 본 연구에서는 12개의 주요 흡입 항원에 대한 피부단자시험 결과를 토대로 평가하였는데, 이는 검사하지 않은 다른 단일 종류의 항원에 대해 양성을 보이는 환자를 비아토피성 천식 환자로 분류할 위험이 있다. 다른 보고에서는 아토피의 진단기준으로 혈액내 총 IgE 수치를 이용하기도 한다. 그러나 이 방법은 직접적으로 적용하기 어려운데, 이는 소아를 대상으로 제시된 IgE 정상치들이 주로 형광효소면역법으로 측정되었음에 비해 저자들이 사용한 면역방사계수측정법으로 측정된 자료가 없어 정상 기준치를 정할 수 없기 때문이다. 다만본 연구에서 기관지확장제 반응과 총 IgE 사이에 약하지만 분명한 상관관계를 보였다는 점을 고려할 때, 아토피의 진단기준을 총 IgE 값으로 채택하더라도 두 군간 결과에 뚜렷한 차이를 나타낼 것으로 예측된다. 한편 천식 진단의 기준을 본 연구에서는 특징적 병력과 함께 메타콜린 혹은 아데노신이라는 두 자극제 중 적어도 한가지에 대해 기관지과민성을 보인 경우로 정의하였는데, 이는 일부 환자들이 한 종류의 검사만을 시행했기 때문이다. 기관지 유발시험에서 한 종류의 자극제에 대해 양성을 보이나 다른 종류의 자극제에 대해 음성을 보인 환자들도 천식 환자로 간주한 것은 논란의 여지가 있을 수 있으나, 전형적인 천식 증상을 가진 환자라도 2분 평상 호흡법이 아닌 5회 깊은 흡기법으로 자극제를 흡입할 경우 경도의 BHR은 음성으로 판정될 가능성이 있기 때문에 적어도 한가지 자극에 대해 양성을 보인다면 기관지과민성이 존재하는 것으로 간주하였다. 기관지확장제 반응은 기관지확장제 흡입 후 FEV1의 차이를 확장제 흡입전 FEV1에 대한 비율로 정의했는데, 이는 임상적으로 널리 이용되기는 하지만, 확장제 흡입전 FEV1 값에 크게 영향을 받는다는 단점이 있다. 그러나 기관지확장제 반응을 정상예측치에 기반하여 평가하는 경우에도 아토피성 천식군과 비아토피성 천식군 사이에 통계적으로 유의한 차이가 관찰되는 바 본 연구의 결과는 기관지확장제 표현형의 내재적 결함에 기인한 현상으로 설명할 수없다. 기관지확장제 반응의 크기가 갖는 의미와 안정상태에서 비아토피성 천식군보다 아토피성 천식군에서 기관지확장제반응이 크게 관찰되는 이유는 아직 잘 알지 못한다. 그러나 기도가역성이 주로 호산구성 기도염증과 연관되어 있다는 점을 토대로 기관지확장제 반응과 아토피의 연관성을 추정해볼 수 있다. 이전의 보고에서 기관지확장제 반응은 기관지내시경하 생검에서 얻어진 조직의 호산구성 염증 정도와 상관관계가 있으며, 항염증제 치료 후 염증의 정도가 감소함에따라 함께 감소하였다. 또한 다른 보고에서 기관지확장제반응은 호기내 산화질소 농도와 좋은 상관성을 보였다. 호산구성 염증과 아토피와의 연관성 또한 여러 연구에서 보고된바 있는데, 건강한 성인에서 호산구 수는 아토피와 연관되어있고, 유도객담 내 호산구 분획도 아토피가 있는 군에서증가되어 관찰된다. 호기내 산화질소 농도와 아토피의 연관성도 활발히 보고되어 지금은 호기내 산화질소를 분석하는데 있어서 아토피의 평가를 필수적으로 고려하도록 권고되고 있다. 한편 기도가역성과 아토피와의 연관성을 간접적으로 시사한 연구로, 비아토피가 천식 환자에서 단독으로 비가역적기도폐쇄의 위험인자가 된다는 보고가 있다. 저자들은 이 연구에서 흉부전산화단층촬영에서 기도개형을 시사하는 소견이아토피가 없는 천식 환자에서 더 광범위하게 발견됨을 관찰하여 기도개형이 기도가역성의 감소와 연관되어 있음을 추정하였다. 하지만, 이런 결과는 소아에게 그대로 적용하기어렵다. 소아 천식의 경우 기관지확장제 반응의 감소가 기도개형의 증가 때문인지 아니면 기도염증의 감소에 기인한 천장효과 때문인지 단언하기 어렵기 때문이다. 다만, 아토피 이외에 비가역적 기도폐쇄의 위험 인자로 강력히 제기되는 천식의 유병기간 등이 소아 환자가 성인 환자들에 비해 상대적으로 짧은 점을 고려해 본다면 기도개형으로 인한 기관지확장제 반응의 감소는 크지 않을것으로 추정된다. 실제로 본 연구에서 안정상태에서 측정한 기저 FEV1 치는 88.1±12.6%로, 대부분이 정상예측치의 80% 이상이었으며, 기관지확장제 흡입후 측정한 FEV1도 95.5±12.0%로, 다른 연구에서 언급된 수치에 비해 상대적으로 크다는 점이 이를 뒷받침한다. 후향적 연구로서, 천식 진단시 함께 시행한 기관지확장제 반응 검사 결과를 고찰한 본 연구는 대상 환자의 수, 특히 비아토피성 천식군 환자의 수가 많지 않아 결과를 전체 천식 환자를 대상으로 일반화하기에는 주의를 요한다. 그밖에 같은 아토피성 천식 환자라 하더라도 특이항원의 종류와 항원에의 노출 정도에 따라 천식의 중증도가 달라질 수 있는 점, 그리고 폐기능의 일중 변동에 따라 기관지확장제 반응도 일중 변동을 보일 가능성 에 대한 철저한 통제가 이루어지지 않았다는 점에서 한계를 가진다. 결론적으로 천식 소아는 진단 초기 안정상태에서 기도가역성 평가시 아토피 유무에 따라 기관지확장제 반응에 차이를 보였다. 따라서 진단 초기 천식 소아에서 천식 상태의 평가 및 대처방안 결정을 위해 기관지확장제 반응을 참고할 경우 아토피 여부에 대한 고려가 함께 필요할 것으로 생각된다.