그람양성세균각막염에 대한 임상적, 미생물학적 분석: 15년 연구 document_id A220517037413

그람양성세균각막염에서 원인균과 항생제내성의 변화 추이, 균주별 임상양상 및 예후인자를 알아보고자 하였다. 1998년 1월부터 15년 동안 감염각막염 환자 중 그람양성균이 동정된 146안 152균주를 대상으로 후향적으로 조사하였다. 원인균주와 항생제내성의 변화추이를 3년 간격으로 나누어 분석하였으며, 환자 역학과 임상적 특성을 균주별로 비교하였다. 로지스틱회귀분석을 통해 예후인자를 확인하였다. 세균각막염에서 그람양성균의 동정률은 최근 감소하였으며 균주별 분포는 변화가 없었다. 흔한 균주는 S epidermidis, S aureus, S pneumoniae 순이었다. 전체 그람양성균에 대한 fluoroquinolone계 내성은 증가 경향을 보였으며, gentamicin 내성은 감소하였다. S epidermidis가 다른 균주들에 비해 상피재생완료일이 짧았고, 치료후 최대교정시력이 양호하였다. 시력호전불량의 위험인자는 초진 시 교정시력 0.1 미만과 상피재생완료일 10일이상이 유의하였다. 결론: 세균각막염에서 그람양성균 동정은 최근 감소하는 추세이며 S epidermidis가 가장 흔한 균이었다. 임상경과와 치료 후 시력에서 S epidermidis가 양호하였다. 초진 시 교정시력 0.1 미만은 시력호전불량과 수술치료에 이르는 주요 위험인자이었다. 그람양성균은 세균각막염의 원인 중 30 80%를 차지하는 주요 원인이며, 적절히 치료되지 않을 경우 경과에 따라 심한 화농성 각막염으로 진행하여 각막천공을 일으킬 정도로23,24 주요한 감염질환이다. 본 연구에서 그람양성균은 15년의 동일 연구기간 동안 발생한 전체 세균각막염 중에서 평균 48.8%를 차지하였으며, 1기 59.3%에서 5기 25.6%로 통계적으로 유의한 감소를 나타내었다. Lichtinger et al의 캐나다 연구와 Zhang et al의 중국 연구에서도 그람양성균의 감소를 보고한 바 있다. 이와 같은 전체 세균 중 그람양성균이 차지하는 비율의 감소현상은 그람양성균의 대부분을 차지하던 Staphylococcus spp의 절대 동정 수가 1기 28안에서 5기 14안으로 감소되었기 때문인 것으로 확인되었으며, Yeh et al의 미국 연구에서도 이와 비슷하게 Staphylococcus spp의 감소가 나타났다. 또한 본 연구에서 그람양성균의 동정 감소는 2004년 이후부터 유의하게 나타나는데 이는 4세대 퀴놀론계 점안항생제가 1차 의료기관에서부터 널리 사용된 것과 무관하지 않을 것으로 생각되며, 이와 관련하여 여러 가지 사회환경적 역학적 요소를 반영한 좀 더 심층적인 분석이 있어야 할 것으로 여겨진다. 동정된 균주로는 S epidermidis 와 S aureus 가 대부분을 차지하였으며, 다른 여러 연구들에서 S epidermidis가 가장 흔한 동정균주로 보고된 것과 본 연구의 결과가 일치함을 알 수 있었다. 세균각막염의 치료에서 항생제내성은 시기와 지역에 따라 다양한 차이를 보이므로, 주기적인 항생제내성에 대한 결과는 약물치료에서 주요한 의의를 지닌다. Staphylococcus spp의 경우에는 항생제의 광범위한 사용에 따른 MRS의 증가가 주목 받고 있으며 본 연구에서는 methicillin resistant S epidermidis 의 비율이 62.2%로 methicillinresistant S aureus 의 26.3%보다 통계적으로 유의하게 높은 빈도를 나타내었으며, 다른 국내외 연구들에서도 유사한 발생 빈도를 보이고 있음을 알 수 있었다. 특히 본 연구에서 S epidermidis는 oxacillin 내성균주가 통계적 유의성은 없었으나 1기 52.9%에서 5기 66.7%로 증가하는 경향을 보여 이러한 균주의 임상양상에 대한 이해가 중요할 것으로 여겨지며 다른 외국 연구인 Lichtinger et al의 캐나다 연구와 Fong et al의 대만 연구에서도 methicillin 내성균주의 증가가 확인된 바 있다. Aminoglycoside계 항생제는 일반적으로 그람음성균에 효과적인 약제로 그람양성균에서는 높은 내성이 보고되었다. 본 연구에서도 그람양성균 전체의 gentamicin 내성은 평균 54.2%로 다른 연구들과 비슷하게 비교적 높은 내성을 나타내었다. 특이한 점은 1기 71.4%에서 5기 29.4%에 이르기까지 전 연구기간 동안 지속적으로 gentamicin 내성이 유의하게 감소하는 경향을 나타내었으며 이러한 점은 다른 국내외 연구들에서도 확인되었다. 이는 Mantadakis et al이 분석하였듯이 최근 그람양 음성균에 광범위하게 작용하는 fluoroquinolone계 점안제의 사용이 선호되면서 세균각막염에서 aminoglycoside 점안제의 경험적 사용의 빈도가 감소하였기 때문으로 여겨진다. 세균각막염에서 fluoroquinolone계 항생제는 1차 치료제로 널리 사용된다는 점에서 내성의 변화는 매우 중요하다. 192세대 fluoroquinolone계 항생제인 ciprofloxacin에 대한 그람양성균의 내성은 국내외에서 28.4 43.4%까지 보고되고 있으며, 본 연구에서도 ciprofloxacin의 내성은 40.0%로 다른 연구와 비슷하였다. 3세대 fluoroquinolone계 항생제인 levofloxacin의 경우 2007년부터 감수성검사에 포함되어 그 이전의 변화추이를 알 수는 없으나 4기에 38.9%의 내성이 나타났으며 Zhang et al의 연구에서 Staphylococcus spp의 levofloxacin 내성이 25.4%로 나타난 것보다 다소 높은 결과를 보였다. 4세대 fluoroquinolone계 항생제인 gatifloxacin과 moxifloxacin의 경우 조직투과력이 좋고 DNA gyrase와 topoisomerase IV의 변이에 대한 약제의 결합을 가능하게 함으로써 이전 세대의 fluoroquinolone계 항생제에 비해 그람양성균에 대해 높은 약제감수성을 유지할 수 있다. 본 연구에서 moxifloxacin은 이전 시기에는 감수성검사를 시행하지 않아 변화추이를 알 수는 없으나 4기에 11.8%의 내성이 나타났으며, Adebayo et al의 연구에서 2008년 gatifloxacin과 moxifloxacin의 내성이 15%로 나타난 결과와 유사하였다. 따라서 4세대 fluoroquinolone계 항생제는 비교적 높은 감수성을 가지고 있어 그람양성균 각막염의 1차 치료제로 유용하다고 판단되지만, 내성균주의 증가가 보고됨에 따라 임상적으로 적절한 적응증에서의 사용과 충분한 약제 농도의 유지에 대해 유념하여야 할 것으로 생각한다. 전체 그람양성세균각막염에서 연령분포는 60대 이상의 노년층이 46.6%로 가장 많았는데 호남지역 연구에서와 동일한 경향이었다. 그람양성세균각막염이 고령에서 많이 발생한 것은 노년층의 면역력 저하와 전신질환 동반과 연관이 있는 것으로 생각한다. 본 연구에서 S epidermidis는 다른 균주들이나 다른 연구들에 비해 중년층 발생이 높게 나타났는데 이는 본 연구의 S epidermidis에서 외상의 빈도가 높았고 결국 생산활동 연령층이 더 높게 반영되었기 때문인 것으로 해석되었다. 계절별 발생빈도를 살펴본 결과 봄철 발생이 37.7%로 가장 많았으며 이는 본연구에 많이 포함된 농촌 지역의 특성상 농번기 활동으로 인한 외상이 관여한 결과로 보여진다. 선행요인으로는 외상이 36.6%로 가장 많았으며 국내 다른 감염각막염 연구와 비슷한 결과를 보였고, 인도 연구에서는 외상 원인이 77.5%까지 높게 보고된 바 있다. 이와 다르게 S epidermidis가 가장 흔한 동정균이었던 프랑스와 스위스 연구들에서는 콘택트렌즈가 가장 많은 원인으로 보고된 바도 있으며 이는 그들 연구의 평균연령이 본 연구보다 더 젊은 층을 대상으로 진행되었기 때문인 것으로 생각한다. 그람양성균각막염 전체의 발생 부위는 중심부가 62.3%로 많았다. S aureus와 S epidermidis를 대상으로 한 연구에서도 중심부와 중심주변부까지의 발생이 71.2 94.1%로 높게 나타났다는 보고와 일치하였다. 상피재생완료일은 평균 10.8일로 호주의 세균각막염 연구 9일보다 다소 길었으며, 이는 대상 환자의 전신상태, 위험인자의 동반 정도, 내원 시까지 걸린 시간 등 다양한 요인이 복합적으로 영향을 미치기 때문인 것으로 생각한다. 치료 후 최대 교정시력 0.1 미만인 경우는 30.1%로 전체 감염각막염을 대상으로 한 국내 연구들의 36.2 41.3%보다 다소 양호하였다. 이는 그람양성균만을 대상으로 한 본 연구와는 달리 그들의 연구들에서는 그람양성균뿐만 아니라 그람음성균과 진균 등이 포함되어 더 나쁜 임상경과를 반영하였기 때문인 것으로 생각한다. S epidermidis는 정상 상재균으로 병독성이 낮은 것으로 알려졌으며 각막염을 일으킬 경우 예후가 양호한 것으로 보고되었다. 구체적으로 Green et al은 coagulase negative Staphylococcus에 의한 경우 52.6%에서 최종시력 0.5 이상의 좋은 경과를 보여 다른 균주들에 비해 예후가 좋다고 보고하였다. 본 연구에서도 S epidermidis의 경우 통계적으로 유의하진 않았으나 다른 균주들에 비해 중심부 발생, 상피결손의 크기가 5 mm2 이상인 경우, 전방축농이 동반된 경우가 모두 적어 초진 시 임상양상이 가장 경하게 나타났다. 또한 상피재생완료일도 다른 균주들에 비해 유의하게 짧았으며 수술을 시행한 경우도 가장 적었다. 치료 결과 최종 교정시력 0.1 미만인 경우가 다른 균주들에 비해 유의하게 적어 치료예후도 가장 양호함을 확인할 수 있었다. 이와 같은 결과는 S epidermidis의 병독성이 낮은 것과 더불어 본 연구에서 S epidermidis의 경우 노년층보다 중년층이 많이 포함된 것도 함께 작용한 결과로 유추된다. Streptococcus spp.에서 가장 많은 비율을 차지하는 S pneumoniae는 pneumolysin이라는 용혈소를 분비하여 감염을 일으키며 전방축농과 각막의 얇아짐을 동반하는 심부의 중심각막궤양을 잘 일으킨다. 그리고 Ormerod et al은 S pneumoniae가 안구적출술과 각막천공, 전방축농과 연관된다고 보고하였다. 본 연구에서도 Streptococcus spp.가 통계적으로 유의하진 않았으나 중심부 발생, 상피결손의 크기가 5 mm 이상인 경우, 전방축농이 동반된 경우가 가장 높았으며 초진 시 최대교정시력 0.1 미만인 경우도 가장 많아 다른 균주들에 비해 더 심한 임상양상을 나타내었다. 본 연구와 유사하게 Green et al의 연구에서도 S pneumoniae에 의한 각막염이 다른 그람양성균에 비해 통계적으로 유의하게 더 심한 임상경과를 보이는 경우가 많았다. 따라서 세균각막염 환자에서 Streptococcus spp가 동정되었을 경우 임상경과와 치료예후가 좋지 않을 가능성이 높다는 것을 알고 임상경과를 각별히 잘 지켜보아야 할 것으로 생각하며 이에 대한 향후 연구가 필요할 것으로 여겨진다. Enterococcus spp는 사람과 동물의 위장관 정상 상재균으로 안과에서는 안내염, 여과포감염, 각막염 및 결막염 등을 일으키는 원인균으로 보고 되었다. Enterococcus spp는 cytolysin 독소와 elastase, collagenase 등을 분비하여 심한 염증반응과 빠른 괴사로 각막천공을 일으킬 수 있다. 뿐만 아니라 내인성으로 여러 항생제에 대한 내성기전을 가지고 있으며, 후천적으로도 유전자 전달을 통한 약제 내성 증가로 치료가 어려울 수 있다. 이런 특성을 반영하듯이 본 연구에서도 Enterococcus spp의 치료가 가장 어려운 경향을 보였는데 비록 통계적 유의성은 없었으나, 상피재생완료일이 가장 길었고, 수술을 시행한 경우도 가장 많았다. 뿐만 아니라 치료 후 최대교정시력 0.1 미만인 경우도 다른 균주들에 비해 많았다. 모든 균주에 대해 충분한 항생제감수성검사가 이루어지지 않아 직접적인 비교는 어려우나, 본 연구에서 Enterococcus spp에서는 임상적으로 사용되는 여러 약제에 대한 내성도 상대적으로 높게 나타남이 확인되었다. 비록 대상이 적어 향후 좀 더 많은 환자를 대상으로 추가적 연구분석을 시행할 필요가 있으나, 이처럼 Enterococcus spp.에 의한 각막염이 흔하지는 않으나 항생제내성으로 인해 치료가 어려울 가능성을 고려해야 할 것으로 생각한다. 본 연구에서는 기존의 항생제에 잘 반응하지 않아 심한 감염증을 일으킬 수 있는 MRS를 역학 및 임상적으로 MSS와 비교해 보았다. MRS에 의한 감염은 대개 장기간의 항생제나 스테로이드의 사용, 입원치료 등과 관련하여 발생한다고 알려졌으나, 본 연구에서는 MRS가 MSS에 비해 외상에 의한 경우가 더 높았으며 구체적으로 MRS에서 외상력이 있었던 25안 중 17안은 안과적 병력이나 전신질환 과거력이 전혀 없었던 경우이었다. 이러한 본 연구의 결과는 지역사회에서 MRS 균주의 증가를 시사하는 것으로 보여지며 실제 Hsiao et al의 연구에서 community associated MRSA가 2002년 MRSA 안감염의 46.7%에서 2008년 88.5%로 증가하였다는 보고에서도 확인되었다. MRS와 MSS의 임상양상과 치료경과, 예후 등의 비교에서 본 연구에서는 유의한 차이가 나타나지 않았으며, Jeong et al의 MRSE와 MSSE의 비교 연구에서도 동일한 결과를 보였다. 본 연구에서 MRS가 MSS에 비해 여러 항생제에 대한 내성균주가 많았으나, 현재 세균각막염에서 1차 치료제로 사용되는 4세대 fluoroquinolone계 항생제에는 내성균주가 발견되지 않아 효과적인 치료가 가능하였던 것으로 생각한다. 감염각막염에서 시력호전불량의 위험인자로 프랑스의 연구에서는 각막중심부의 미만성 침윤과 심층 각막침윤이 제시되었고, 전북지역 연구에서는 궤양의 크기와 이전의 안질환이 보고된 바 있다. 본 연구에서는 상피재생일 10일 이상과 초진 시 교정시력 0.1 미만이 시력호전불량의 위험인자로 도출되었다. 각막궤양에서 상피재생은 감염된 균의 박멸과 염증의 조절, 그리고 상처회복이 모두 이루어짐을 나타내는 것으로 상피재생 기간이 길다는 것은 결국 치료의 어려움과 예후의 불량을 나타낸다고 보여진다. 수술적 치료와 관련하여 미국의 연구에서는 고령과 병변의 크기가 큰 경우, 각막 중심부 위치, 전방축농 등을 각막이식에 이르는 위험인자로 보고하였으며, 국내 Kim et al의 S epidermidis 각막염 연구에서는 각막염의 과거력과 각막궤양의 크기 5 mm 이상을 수술적 치료에 이르는 위험인자로 보고하였다. 본 연구에서는 전방축농과 초진 시 교정시력 0.1 미만이 수술적 치료에 이르는 위험인자로 도출되었다. 따라서 초진 시 시력은 치료 후 시력예후와 수술적 치료의 가능성을 모두 가늠하는 중요한 예측인자로 생각하며, 이는 시력이라는 요소가 각막병변의 중증도를 나타내는 여러 요소가 반영되었기 때문인 것으로 판단된다. 본 연구가 기존의 연구에 비해 그람양성균각막염의 특징에 대하여 좀 더 구체적으로 제시하고 있으나 몇 가지 한계점을 지니고 있다고 생각한다. 미생물자동분석기에서 사용되는 상용화된 항생제카드에 국한되어 연구가 진행되는 관계로 cephalosporin계 내성을 조사하지 못하였으며 fluoroquinolone계 내성의 변화추이를 세대별로 파악하기에 부족함이 있었다. 의무기록을 통한 조사연구이었기 때문에 환자의 과거력이나 상피재생일 등에서 일부 결측값이 있었다. 대학병원을 방문한 환자를 대상으로 연구가 이루어졌기 때문에 다소 심한 염증의 환자가 많이 포함되는 선택편견을 배제하기 어렵다. 결론적으로 영남지역의 감염각막염 환자에서 그람양성균의 동정은 감소하는 경향이 있으며, S epidermidis가 가장 흔한 동정균이었고 MRSE가 62.2%를 차지하였다. 지역특성으로 인해 외상에 의한 고령 각막염 환자가 많았으며, fluoroquinolone계 내성이 증가하는 경향을 보였다. 동정된 균주에 따라 임상양상과 치료경과 및 예후가 다름을 알 수 있었으며 초진 시 시력은 치료의 경과와 예후를 가늠하는 중요한 예측인자이었다. 본 연구의 결과는 영남지역의 그람양성세균각막염에 대한 미생물학적, 임상적 특징 및 위험인자를 이해하는 데 기초자료를 제시하며 향후 본 질환의 치료에 있어서 적절한 약제의 선택과 예후 예측에 도움을 줄 수 있을 것으로 기대된다.