항-ＴＮＦ 처리와 병용된 체외 광분리반출법 document_id A220623007770

본 발명은 면역 관련 질환의 치료에 관한 것이다. 자가면역 질환은 자가 조직에 대해 반응성인 면역세포의 부적절한 활성화를 포함한다. 이러한 활성화된 면역세포는 상기 질환의 병리상태에 관여하는 사이토킨과 자가항체의 생산을 촉진한다. T-세포가 관여하는 기타 질환에는 이식과 관련하여 발생하는 이식편 대 숙주 질환(GVHD)이 포함된다. GVHD에서, 공여자 T-세포는 수용자의 신체에 대한 공격을 개시함으로써 수용자의 조직과 기관을 거부한다. 다수의 질환은 숙주 면역계의 조절이상과 연루되어 있다. 일부는 약제로, 일부는 생물제제로, 다른 그룹은 체외 광분리반출법(extracorporeal photopheresis)으로 가장 잘 치료되지만, 여전히 또 다른 그룹의 치료 선택권은 매우 제한된다. 체외 광분리반출법(ECP)은 특정 T-세포 매개성 질환에서 효과적인 치료요법인 것으로 나타났다. GVHD의 경우, 광분리반출법은 국소 트리암시놀론 연고, 항진균제, 항바이러스, 항생제, 면역글로불린 및 메토트렉세이트와 함께 치료법으로서 사용되어 왔다. ECP는 또한 cGVHD 및 불응기 cGVHD의 경우에 미코페놀레이트 모페틸, 타크롤리무스, 프레드니손, 사이클로스포린, 하이드록시클로로퀸, 스테로이드, FK-506 및 탈리도미드와 같은 면역억제제와 함께 사용되어 왔다. 실질 기관 이식의 경우, ECP는 신장 동종이식편 및 심장 이식체와 관련된 다수의 급성 동종이식편 거부 에피소드를 감소시키기 위해 면역억제제와 병용되어 왔다. 예를 들어, ECP는 급성 신장 이종이식편 거부반응을 역전시키기 위해 OKT3 및/또는 면역억제제 프레드니손, 아자티오프린 및 사이클로스포린과 함께 사용되어 왔다. ECP는 또한 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종 또는 중증 무형성 빈혈에 대한 동종 골수 이식의 경우 사이클로포스파미드, 전신 방사선 분할조사 및 에토포시드와 함께 사용되어 왔다. 통상적인 ECP와 다른 치료제의 병용에도 불구하고, 기존의 치료제가 심각한 부작용을 가질 수 있거나 치료제가 자체적으로 전달되는 수준에서는 투여되기가 어렵기 때문에 더이상 효과적이지 않은 경우, 면역 매개성 질환, 아토피 과민성 또는 GVHD를 앓는 환자를 치료하기 위해 ECP와 동시 제제의 병용이 여전히 요구된다. 단핵구 및 대식세포는 내독소 또는 기타 자극에 반응하여 사이토킨으로서 종양 괴사 인자(TNF-α)를 분비한다. TNF-α는 17kD 단백질 서브유닛의 가용성 동종삼량체이다. 단핵구 또는 대식세포 이외의 세포도 TNF-α를 생산한다. 예를 들어, 사람 비-단핵구 종양 세포주가 TNF를 생산한다. TNF-α는 염증 질환, 자가면역 질환, 바이러스, 세균 및 기생충 감염, 악성종양 및/또는 신경퇴행성 질환에 연루되어 왔으며, 류마티스 관절염 및 크론(Crohn)병과 같은 질환에서 특수한 생물학적 치료요법에 유용한 표적이다. 치료제로서 항체의 투여에는 문제가 없지 않았다. 예를 들어, TNF-α-길항제의 사용은 일부 경우에 중증 감염의 발생에 기여하였다. 이러한 물질의 용량을 감소시키면 치료의 합병증이 감소될 것이다. 관절염 치료를 위해 메토트렉세이트(MTX)와 배합된 인플릭시마브 및 에타네르셉트와 같은 TNF 길항제의 성공적 사용이 보고된 바 있으며, 이들 제제 중 몇가지는 현재 이의 사용이 규제기관에 의해 승인되어 있다. 이들 제제는 관절염 치료에 대한 약진적 진보이지만, 다양한 이유로 이들 제제에 반응하지 않거나 미약하게 반응하는 사실상 소수의 환자가 있다. 류마티스 관절염 환자의 경우에 곤란한 치료 문제는 여전히 남아있다. 많은 현행 치료법은 부작용 발생율이 높거나 질환 진행을 완전히 예방하지 못한다. 메토트렉세이트, 스테로이드 및 기타 화학치료제와 같은 제제가 류마티스 관절염을 포함한 각종 면역학적 질환의 치료에서 오래 동안 사용된 역사를 갖고있다 해도, 이들 화합물을 사용한 환자들은 간, 폐, 신장 및 골수 비정상과 같은 주요 독성 효과를 가질 수 있다. 이들 화합물을 사용한 환자들은 또한 구내염, 권태감, 오심, 설사, 두통 및 경미한 탈모증과 같은 사소한 부작용을 가질 수도 있으나, 이들 환자를 엽산염 보충으로 치료할 수 있다. 따라서, 현재 승인된 제품 이외에 TNF 길항제를 이용한 보다 안전한 관절염용 치료법이 요구된다.