위산 분비 억제 조성물 document_id A220623011789

최근 수십년간, 위식도 역류 질환(GORD), 십이지장 및 위 궤양 및 비-궤양성 소화불량과 같은 소화불량성 질환 치료의 필요한 부분인 산 분비 억제는 많은 진전이 이루어져 왔다. 이러한 질환의 병리생리학은 동일하지 않지만, 위산 분비 억제는 유기적 손상의 치유, 불쾌한 증상의 개선 및 삶의 질 개선에 중요하다. 더욱이, 산-관련 손상은 암 진전 및 이러한 조건의 다른 늦은 합병증에 기초가 될 수 있다. 산 분비의 억제는 또한 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염의 박멸을 위한 치료 처방 목적에 기초가 된다. 궤양(산 궤양)은 일반적 질환이다. 속쓰림은 궤양의 한 증상이다. 이는 미국인의 44가 적어도 한달에 한번 속쓰림을 가지나 이들의 약 25%만이 이들의 궤양문제로 의사를 찾는 것으로 추정된다. 궤양과 관련된 증상은 예를들어 상부의 비정상적인 고통/불쾌감 및 속쓰림, 소화불량, "신(sour)" 메스꺼움, 및 위-식도 역류이다. 궤양은 다-요인적인 질환이며 십이지장 궤양, 위궤양, 식도염, 바렛씨 식도 또는 위-십이지장 염증(예, 헬리코박터 파일로리 감염)과 같은 유기 병리학과 관련될 수 있다. 궤양은 또한 예를들어, 비-궤양성 소화불량(NUD) 또는 작용성 소화불량과 같이 유기 병리학이 발견될 수 없는 조건을 포함한다. 소화불량은 위내 pH를 상승시키는 약을 투여하여 조절될 수 있다. 소화불량의 치료에 효과적인 치료제는 히스타민 H2 수용체 길항제(이하 H2 수용체 길항제라 칭함)와 같은 위산 억제제, 산 민감성 프로톤 펌프 억제제, 제산제/알기네이트, 항콜린제 및 프로키네틱 제제를 포함한다. 이들은 이들의 활성 메카니즘, 안전성 프로필, 및 약물동력학에 의해 구분될 수 있다. 위 병원체 헬리코박터 파일로리는 소화불량, 위-십이지장 궤양 질병 및 위암과 관련된다. 헬리코박터 파일로리 감염의 치료는 일반적으로 산 분비 억제제 및 하나 또는 그 이상의 항생제의 조합을 투여하는 것을 포함한다. 산 분비-억제 약물의 투여에 의한 산 생성 억제시 소화불량-관련 불쾌감 및 유기적 상해에 미치는 치료효과는 산 억제 정도 뿐만아니라 특정 약물의 활성화 시작 및 지속기간과 관련된다. 징후를 나타내는 산 역류 질환을 갖는 환자의 대부분은 일반적인 식도 점막을 갖거나 단지 온화한 정도의 식도염을 갖는다. 일어날 수 있는 증상을 완화하기위한 치료는 증상 완화 속도가 가장 중요한 환자를 다루는 가장 최상의 방법이 될 수 있다. 제산제, 즉, 산-중화제, 및 알기네이트는 가벼운 속쓰림의 치료시 일차 치료법이다. 이들은 상당히 짧은 작용기를 가지나 저렴하고 안전한 것으로 여겨진다. 제산제는 위산의 중화를 통해 국소적으로 작용한다. 알기네이트는 식도내로의 위산 역류에 대한 일부 기계적 보호를 제공한다. 제산제 및 알기네이트의 주 잇점은 이들이 신속한 증상 완화를 제공하는 점이다. 제산제 및 알기네이트의 주 결점은 이들의 상당히 짧은 작용기간이며 투여는 종종 증상이 없는 환자에게 반복되어야 하며, 또한 제산제는 종종 증상 해결, 즉, 완전한 증상 완화를 제공하지 않는다. 또한, 이러한 제제는 산 유도 유기 장해, GORD 또는 헬리코박터 파일로리 감염의 치료에 전혀 유용하지 않다. 위산 분비에 영향을 미치는 여러가지 부류의 화합물이 알려져 있다. 이들중, 치환된 벤즈이미다졸 오메프라졸, 란조프라졸, 라베프라졸 및 판토프라졸과 같은 산 민감성 프로톤 펌프 억제제 및 시메티딘, 라니티딘 및 파모티딘과 같은 히스타민 H2 수용체가 가장 두드러진 것이다. H2 수용체 및 산 민감성 프로톤 펌프 억제제는 전신성으로 위산 분비를 감소시키는 것으로 광범위하게 처방된다. 산 억제 치료의 고안은 수소이온의 분비에 대한 메카니즘의 상세한 이해를 요구한다. 즉 이러한 메카니즘이 약리학적 개입으로 효과적으로 표적될 수 있도록 벽세포 및 수소-포타슘 아데노신 트리포스페이트(H+, K+-ATPase)의 메카니즘의 상세한 이해를 요구한다. 산 관련 질환의 효과적인 약리학적 치료를 달성하기위해 세개의 중요 인자가 확인되었다(Dig Dis Sci 1995 vol 40: 24S-49S. Optimizing acid suppression for treatment for treatment of acid-related disease): 1) 활성화 시작 시간, 즉 산 분비의 억제가 가능한 한 신속히 일어나야 한다. 2) 산 억제의 정도, 즉 위내 pH가 4이상으로 잘 유지되어야 한다. 3)활성화 기간, 즉 산 분비의 억제가 1차 투여시 24시간동안 실질적으로 완전히 유지되어야 하며 치료코스도중 완전히 유지되어야 한다. 상기 억제 치료의 최적화 방법 결정시, 이러한 모든 팩터가 고려되어야 한다. 그러나, 현존하는 여러 견지의 벽세포 생리학 및 약리학/생화학은 이러한 목적 달성을 저해하는 것으로 알려져 있다. 산 분비 메카니즘에 대한 중심은 위의 벽세포이다. 이러한 세포는 뉴로신, 파라신 및 엔도크린 경로의 조절하에 수소이온을 위강내로 분비한다. 주요 파라신 팩터중 하나는 엔테로크로마핀-유사(ECL) 세포에 의해 방출되는 히스타민이다. ECL 세포로부터 방출된 히스타민은 세포 표면상에 위치한 히스타민-2(H2) 수용체를 통해 산 분비한다. 이러한 수용체의 참여는 시클릭 아데노신-3,5-모노포스페이트(cAMP) 상승을 일으키고 cAMP가 조절 서브유니트와 결합하도록 한다. 여러가지의 단백질이 인산화될 것이며, 이들 모두 분비 활성화에 관련될 것이다. 이러한 세포내 경로의 분자적 정밀분석은 완전하지 않지만 cAMP의 활성화는 H+, K+-ATPase가 분비 소관내로 전이되고 KCL 트랜스포터를 활성화시키는 것, 즉 벽세포를 분비 상태로 놓이게 하는 것을 포함한다. 산 분비를 감소시키는 일차 시도는 파라크라인 경로, 즉 산 분비의 히스타민 H2 수용체 활성화 유도 자극을 표적화하는 것이다. 따라서 산 억제제의 첫번째 부류는 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘 및 니자티딘과 같은 화합물을 포함하는 H2 수용체 길항제(H2 블로커)이었다. 이들의 활성화 방식은 히스타민의 영향을 길항하는 것이다. 즉 분비 소관으로의 프로톤 펌프 모집을 억제하고 KCL 수송 활성을 감소시키는 것이다. 이는 벽세포를 비-분비 상태로 놓이게 하며 이에 따라 수소이온의 배출을 감소시킨다(Dig Dis Sci 1995, vol 40:3S-23S. Pharmacological aspects of acid secretion). 그러나, 산 리바운드 및 내성의 현상은 산 관련 질병 치료시 이러한 약물의 사용에 있어서 주요 결점이다. 반복된 투여도중 산 저하 능력의 약 50%가 손실되며 이는 예를들어, GORD의 치료시 이러한 부류의 약물 사용을 엄격히 제한한다(Aliment Pharmacol Ther 1990, vol 4:29-46. Tolerance during 29days of conventional dosing with cimetidine, nizatidine, famotidine or ranitidine). 더욱이, 이러한 제제는 산 분비의 효과적이고 지속된 감소에 의존하는 치료인 헬리코박터 파일로리 감염의 치료에 전혀 유용하지 않다. 산 관련 질환의 현 치료법은 보다 직접적인 표적, 활성화 벽세포의 H+, K+-ATPase("프로톤 펌프")에 촛점이 맞추어져 있다. 이러한 세포는 최종 산 공급원- 산 분비 소관 및 산 펌프 자체를 구성한다. 따라서, 이러한 수준에서 산 분비를 억제하도록 고안된 약물은 보다 높은 효율 및 특이성을 나타낸다. 프로톤 펌프 억제자(PPIs)는 H2 수용체 길항제와는 반대로, 벽세포 자극의 다운스트림 단계에서 작용하기때문에, 이러한 화합물 사용시 내성은 일어나지 않는다. 더욱이, 이러한 약물은 자극된 벽세포의 산 스페이스 또는 소관내 H+, K+-ATPase인 모든 다른 경로 범위로 최종 표적을 가한다. 각 PPIs는 이들의 일반 구조에 있어서 유사하며, 이는 치환된 피리디메틸설피닐 벤즈이미다졸로 구성된다. 이러한 화합물에 대한 PKa 값은 4.0-5.0으로 다양하다. 모든 PPIs는 동일한 약리학적 메카니즘을 공유하며 이는 본질적으로 동일하다: 이들의 pKa는 그 화합물이 벽세포내와 같은 산 스페이스로 축적되는 것을 제한한다. 벽세포의 소관내 PPI 축적은 산-의존적 활성화 단계에 후속하며 이에 따라 PPI는 설페닉 산 또는 설펜아미드로 전환된다. 이러한 반응성 중간물이 형성은 H+, K+-ATPase의 노출된 강 표면내에 시스테인 잔기 결합을 가능케 한다. 이 효소는 공유 이황화 결합의 생성을 통해 작용적으로 불활성화된다. 상기 효소의 새로운 합성이 그 억제를 역전시키는데 필요한 것과 같이 PPIs에 의한 H+, K+-ATPase의 억제는 따라서 그 효소의 상대적으로 안정한 억제성을 이끈다. 이러한 작용 메카니즘은 Dig Dis Sci 1995, vol 40:3S-23S. Pharmacological aspects of acid secretion.에 설명되어 있다. PPIs의 기본적 특성중 하나는 이들이 활성 벽세포, 즉 분비 상태에 있는 세포에만 작용하는 것이다. 그 이유는 3가지이다. 첫째, 대부분의 벽세포에서, 산 스페이스(소관)는 약 1.0의 pH를 갖는다. 이 pH에서, PPIs의 pKa 값은 벽세포내에서 1000- 내지 10,000-배 축적되게 한다. 그러나, 예를들어, 3과 같은 보다 높은 pH에서, 이러한 축적은 2등급 정도로 감소, 즉 10- 내지 100-배로 감소한다. 따라서, PPIs의 약 염기 특성은 산이 벽세포에 의해 형성되는 경우에만 축적되게 한다. 이는 벽세포가 비-분비 상태로 놓인 경우의 조건에서 PPIs를 투여하였을때 중요하다. 두번째로, PPI의 설페닉 산 또는 설펜아미드로의 전환은 산-의존적 공정이다. 세번째로, H+, K+-ATPase는 활성화되어야 한다. 즉, 상기 효소는 분비 소관의 막내로 삽입되어야 하며, 여기서 그 시스테인 잔기는 설펜아미드에 의해 도달될 수 있다(Pharmacotherapy 1997 vol 17:22-37. Proton Pump inhibitors and acid related diseases; Drugs 1998 vol 56:307-335. Proton pump inhibitors: pharmacology and rationale for use in gastrointestinal disorders; Ann NY Acad Sci 1997 vol 834:65-76 Structural aspects of the gastric H+, K+-ATPase; Annu Rev Pharmacol Toxicol 1995 vol 35:277-305. The pharmacology of the gastric acid pump). 이러한 PPIs의 약리학/생화학적 특성은 이러한 부류의 화합물의 약력학에 매우 영향을 미칠 것이다. 한편, 이러한 약물은 억제를 위한 활성 효소를 필요로하며 일부 펌프는 활성적이지 않으나 그 약물은 혈액내에 존재한다. 다른 한편, 상기 PPIs는 60분의 상대적으로 짧은 플라즈마 반감기를 나타내며 새로운 펌프는 24시간당 25%의 속도로 합성된다. 이러한 사실은 현존하는 PPIs의 치료 난점으로 지적된다. 상기 화합물이 벽세포의 산 스페이스내에 축적되고 전환됨에 따라, 산을 분비하는 펍프만 억제될 것이다. 상기 세포는 불활성적 펌프의 저장고를 가지며 새로운 펌프를 합성하는 공정에 있기때문에, 다음 24시간내에 활성화되는 것으로 예정된 많은 펌프들은 일차 투여에 의해 억제되지 않을 것이다. 그러나, 다음날, PPI가 다시 제공되면, 새로운 펌프가 모집되고 억제될 수 있으며, 그리고 앞서 24시간에 억제된 펌프는 완전히 다시 보충되지 않는다. 따라서, PPIs에 대한 반응은 누적되는 것이며, 적어도 3일 연속 치료후 안정한 상태 및 치료적 산 억제에 도달한다. 따라서, 현재의 PPIs 작용 메카니즘 관련 컨셉은 이들의 효과를 조절하기위한 활성 펌프를 필요로 한다. 휴면 상태에서, 벽세포는 산을 생성하지 않으며 펌프는 불활성적이다. 이러한 펌프가 활성 상태에 있을때 그 약물의 후속적인 활성화가 펌프의 억제를 일으키도록 벽세포내 축적을 통해 PPIs에 의한 산 생성의 억제가 일어난다(Eur J of Gastroentereol Hepatol 2001 vol 13:S35-S41. Improving on PPI-based therapy of GORD). 요약하면, 현재 이용가능한 어떠한 부류의 항-분비 약물도 상기 언급한 산 조절 목적, 즉, 신속한 작용 시작, 산 분비의 강한 억제 및 치료 코스도중 지속된 작용기간을 이룰 수 없다. 이러한 목적은 치료 효과가 작용 시작, 작용도 및 작용기간, 즉, 얼마나 빨리, 얼마나 많이 그리고 위에서 얼마나 오랫동안 그 pH가 상승되는 것과 관련됨에 따라 치료의 임상 결과에 가장 중요하다. 제산제 및/또는 점막 보호제와 산 분비를 감소시키는 제제의 여러 조합이 소화불량 치료에 유용한 것으로 개시된 바 있다. WO 95/017080에는 파모티딘, 및 알기네이트 및 임의로 시메티콘(활성화 폴리실록산)과 같은 H2 수용체 길항제를 포함하는 예를들어 속쓰림 치료에 사용되는 조성물이 기재되어 있다. EP 338861 A에는 산-민감성 프로톤 펌프 억제제 또는 위산 분비를 억제하는 어떠한 다른 물질과 조합하여 사용되는 목적으로 제산제 및 부형제로 구성된 고형 약제가 기재되어 있다. 이러한 물질을 고정된 단위투여형태로 결합시키는 것은 제안된 바 없다. 미국 특허 5244670 A에는 제산제, 산 분비-억제제, 비스무트-함유 제제 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 물질, 및 목에 차가운 느낌을 제공하기위해 존재하는 3-(1-메톡시)-프로판-1,2-디올을 포함하는 섭취가능한 약학 조성물이 기재되어 있다. WO 97/25066에는 산-민감성 프로톤 펌프 억제제 또는 H2 수용체 길항제 및 하나 또는 그 이상의 제산제 또는 알기네이트의 조합을 포함하는 약학 배합물이 기재되어 있다. 산-민감성 프로톤 펌프 억제제나 H2 수용체 길항제 단독 혹은 제산제 및/또는 길항제와 조합하여 사용시, 어떤 것도 증상 완화 속도가 가장 중요하나 보다 긴 기간동안 증상이 없길 바라는 환자에게 완전히 만족스러운 신속성과 지속적인 완화를 제공하지 못한다. 따라서, 현재까지 보고된 구강 투여용 고형 약제중 어떤 것도 기본적인 요구사항들 즉, 산 분비 억제의 신속한 시작, 산 분비의 강한 감소 및 산분비의 지속된 억제를 만족하지 못한다. 더욱이, 프로톤 펌프 억제제의 사용은 화학 안정성과 관련하여 심각한 결점을 갖는다. 상기 물질은 상당히 산-불안정성을 가지며, 이는 특별한 배합을 필요로 하게 한다. 일반적으로, 상기 물질은 활성 물질에 걸쳐 위산-저항적 코팅(장 코팅)의 적용에 의해 생체내에서 보호된다. 이러한 코팅 자체는 산성이므로(수소이온 방출), 또한 그 제품 보관시 시험관내에서 일종의 보호가 필요한 것으로 알려져 있다. 이러한 시험관내 보호는 미국특허 6 183 776 B1(Depui 등)에 기재되어 있는 바와 같이 준비되며, 여기서 알칼리-반응 물질이 프로톤 펌프 억제제와 함께 첨가되며 보조 보호 코팅제(서브-코트)가 위산-저항성 코팅 바로 아래에 적용된다. 또 다른 방법은 WO 00/78284(US 5,225,202)에 기재되어 있으며, 여기서 위산-저항성 코팅제는 보관도중에 산 반응이 나타나지 않도록 중화된다. 삼킨후 위내에 존재하는 수소이온은 코팅을 산성화하여 이에 따라 원위치에서 상기 코팅의 산-보호 특성을 재생성한다. 증상의 신속하고 장기 지속성 완화와 관련된 문제 뿐만 아니라 산 민감성 프로톤 펌프 억제제의 화학 불안정성 문제가 본 발명에 의해 해결될 수 있음을 발견하였다. 본 발명의 목적 본 발명의 목적은 위산 분비와 관련된 조건으로부터 고통받는 환자에게 신속하고 지속적인 완화를 제공하는 약제를 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 신속하고 지속적인 완화를 제공하는 위산 분비와 관련된 조건으로부터 고통받는 환자를 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 하기 본 발명의 상세한 설명, 이들의 바람직한 구현 및 청구범위로부터 분명해질 것이다.