암 및 기타 질환의 치료 및 관리를 위한 면역조절 화합물의사용 방법 및 이를 사용하는 조성물 document_id A220623011863

2. 발명의 배경 2.1 암 및 기타 질환의 병리 생물학 암은 채집한 정상 조직에서 얻은 비정상 세포수의 증가, 이들 비정상 세포에 의한 인접 조직의 침입 또는 국부 림프절로 그리고 떨어져 있는 부위로 악성 세포의 림프성 또는 혈액 관련 전파(전이)로서 주로 특징지어 진다. 임상 데이터 및 분자생물학적 연구로 암은 작은 발암전 변화로부터 시작하여 특정 조건하에서 종양형성까지 진행할 수 있는 다단계 과정임을 알게 되었다. 종양 병변은 클론적으로 진행하여, 특히 종양세포가 숙주의 면역 감시를 피하는 조건 하에서 침입, 성장, 전이 및 이질화에 대해 능력이 점점 발달할 수 있다. 문헌 [Roitt, I., Brostoff, J and Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3rd ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993)]. 의학서적 중에 상세히 기술되어 있는 암의 종류는 매우 다양하다. 이들의 예로, 폐암, 결장암, 직장암, 전립선암, 유방암, 뇌암 및 장암을 포함한다. 일반 집단이 노화함에 따라, 새로운 암이 발달함에 따라 그리고 암에 걸릴 것 같은 집단(예를 들어, AIDS에 감염되거나 또는 일광에 지나치게 노출된 사람들)이 많아짐에 따라 암의 발생이 계속 높아진다. 따라서, 암에 걸린 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있는 신규 조성물 및 신규 방법에 대한 요구는 지대하다. 많은 유형의 암은 혈관신생(angiogenesis)이라 알려진 과정인 신혈관 생성과 관련이 있다. 종양 유도 혈관신생과 관련된 기전(mechanism)의 일부는 규명되었다. 이들 기전의 가장 직접적인 것은 혈관신생 성질을 갖는 종양세포에 의한 사이토카인의 분비이다. 이들 사이토카인의 예로 산성 및 염기성 섬유모세포 성장 인자(a,b-FGF), 안지오제닌, 혈관내피 성장인자(VEGF) 및 TNF-α를 포함한다. 다르게는, 종양 세포는 프로테아제의 생성을 통하여 혈관신생 펩티드를 방출할 수 있고, 이어서 일부 사이토카인(예컨대, b-FGF)이 저장되는 세포외 매트릭스를 붕괴시킬 수 있다. 또한, 혈관신생은 염증 세포(특히, 대식세포)의 모집 및 이 다음의 혈관신생 사이토카인(예를 들어, TNF-α, b-FGF)의 방출을 통하여 간접적으로 유도될 수 있다. 또한, 다양한 다른 질환 및 장애도 원치 않는 혈관신생과 관련이 있거나 또는 이를 특징으로 한다. 예를 들어, 증대된 또는 비조절 혈관신생은 안구혈관신생 질환(ocular neovascular disease), 맥락막혈관신생 질환(choroidal neovascular disease), 망막혈관신생 질환(retina neovascular disease), 루베오시스(앵글의 신혈관 생성), 바이러스 질환, 유전 질환, 염증 질환, 알레르기 질환 및 자가면역 질환을 포함하는 비제한적인 다수의 질환 및 의학적 증상과 관련된다. 이러한 질환 및 증상의 예는, 이로 한정되지는 않지만, 당뇨병 망막증, 미숙아 망막증; 각막이식 거부반응, 혈관신생 녹내장, 후수정체 섬유증식증 및 증식유리체 망막증을 포함한다. 따라서, 혈관신생을 제어하거나 또는 TNF-α를 비롯한 특정 사이토카인의 생성을 억제할 수 있는 화합물은 다양한 질환 및 증상의 치료 및 예방에 유용할 수 있다. 2.2 암의 치료 방법 근래의 암 치료법은 환자 내의 종양 세포를 근절하기 위하여 외과술, 화학요법, 호르몬 요법 및/또는 방사선 치료를 포함할 수 있다(참고로, 예를 들어 문헌 [Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., Chapter 12, Section IV]). 또한, 최근에 암 치료법은 생물학적 요법 또는 면역요법을 포함할 수 있다. 이들 접근법 모두는 환자에 대한 현저한 결점을 지닌다. 예를 들어, 외과술은 환자의 건강 때문에 금기될 수 있거나, 또는 환자에게 맞지 않을 수 있다. 또한, 외과술은 종양 조직을 완전히 제거하지 못할 수 있다. 방사선 요법은 정상 세포보다 종양 세포가 방사선에 대하여 더 높은 민감도를 보여주는 경우에만 효과적이다. 방사선 요법도 심각한 부작용을 자주 드러낼 수 있다. 호르몬 요법은 단일 제제로서는 거의 주어지지 않는다. 호르몬 요법이 유효할 수 있더라도, 다른 치료가 대부분의 암세포를 제거한 후에 암의 재발을 예방하거나 지연하기 위하여 종종 사용된다. 생물학적 요법 및 면역요법은 그 횟수에서 제한되어 있고, 간지럼이나 붓기, 열, 오한 및 피로를 비롯한 독감 유사 질환, 소화관 장애 또는 알레르기 반응과 같은 부작용을 일으킬 수 있다. 화학 요법에 대해서는, 암 치료에 사용될 수 있는 다양한 화학치료제가 있다. 대다수의 암 화학치료제는 DNA 합성을 억제하거나 직접 또는 간접적으로 데옥시리보뉴클레오티드 트리포스페이트 전구체의 생합성을 억제하여 DNA 복제 및 수반되는 세포 분열을 막음으로써 작용한다. 문헌 [Gilman et al., Goodman and Gilman''s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed. (McGraw Hill, New York)]. 다양한 화학 치료제의 사용가능성에도 불구하고, 화학 요법은 많은 결점을 갖고 있다. 문헌 [Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., ch. 12, sect]. 거의 모든 화학치료제가 독성이고, 화학 요법은 지독한 구토, 골수 기능저하 및 면역억제를 포함하는 현저하고 종종 위험한 부작용을 야기한다. 추가적으로, 화학치료제를 조합하여 투여한다 해도, 많은 종양세포는 화학치료제에 내성이거나 내성이 발전된다. 실제로, 치료 프로토콜에서 사용되는 특정 화학치료제에 내성인 이들 세포가 설령 이 화학치료제가 특정 치료에 사용되는 약물의 기전과 다른 기전에 의하여 작용하더라도, 다른 약물에 내성이 있다고 종종 밝혀지고 있다. 약물 내성 때문에, 많은 암이 표준 화학치료 프로토콜에 불응성임이 밝혀졌다. 원치 않는 혈관신생과 관련되거나 또는 이를 특징으로 하는 다른 질환 또는 증상도 치료하기 힘들다. 그러나, 프로타민, 헤파인 및 스테로이드와 같은 일부 화합물이 일부 특정 질환의 치료에 사용될 수 있다고 제안되고 있다. 문헌 [Taylor et al., Nature 297:307 (1982)]; [Folkman et al., Science 221:719 (1983)]; 및 미국 특허 제5,001,116호 및 제4,994,443호. 탈리도마이드 및 이들의 일부 유도체도 이러한 질환 및 증상의 치료를 위해 제안되고 있다. 다마토(D''Amato)에게 허여된 미국 특허 제5,593,990호, 제5,629,327호, 제5,712,291호, 제6,071,948호 및 제6,114,355호. 여전히, 통상의 치료법과 관련된 부작용 및/또는 독성을 감소하거나 또는 회피하면서 암 및 기타 질환 및 증상, 특히 외과술, 방사선 요법, 화학요법 및 호르몬 요법과 같은 표준 치료에 불응성인 질환의 안전하고 효과적인 치료, 예방 및 관리 방법이 현저히 요구된다. 2.3 이미드 TM TNF-α의 비정상적인 생성과 관련된 질환을 치료하는데 안전하고 효과적으로 사용될 수 있는 화합물을 제공할 목적으로 다수의 연구가 수행되었다. 예를 들어, 문헌 [Marriott, J. B., et al., Expert Opin. Biol. Ther. 1(4): 1-8 (2001)]; [G. W. Muller, et al., Journal of Medicinal Chemistry 39(17): 3238-3240 (1996)] 및 [G. W. Muller, et al., Bioorganic 0026# Medicinal Chemistry Letters 8: 2669-2674 (1998)]를 참조한다. 일부 연구는 LPS 자극 PBMC에 의해 TNF-α 생성을 강력하게 억제할 수 있는 능력으로 선택된 화합물 군에 촛점을 두고 있다. 문헌 [L.G. Corral, et al., Ann. Rheum. Dis. 58:(Suppl I) 1107-1113 (1999)]. 이미드TM(IMiDTM) (셀진 코포레이션 (Celgene Corporation)) 또는 면역조절 약물로 지칭되는 이들 화합물들은 TNF-α의 강력한 억제 뿐만 아니라 LPS 유도 단핵세포 IL1β 및 IL12 생성의 현저한 억제 또한 나타낸다. LPS 유도 IL6은 비록 부분적이기는 하지만 면역조절 화합물에 의해 또한 억제된다. 이들 화합물들은 LPS 유도 IL10의 강력한 자극제이다. [상기 문헌]. 이미드TM의 구체적인 예로는, 이에 한정되지는 않지만, G.W. 물러(Muller) 등의 미국 특허 제6,281,230호 및 제6,316,471호에 기재된 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)프탈이미드 및 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌을 포함한다. 3. 발명의 요약 본 발명은 일차 암 및 전이 암을 포함하는 특정 유형의 암 및 통상의 화학요법에 내성이 있거나 또는 불응성인 암의 치료 및 예방 방법을 포함한다. 이 방법은 이러한 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 면역조절 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함한다. 또한, 본 발명은 특정 암의 관리(예를 들어, 이들의 재발의 예방 또는 지연, 또는 진정 기간의 연장)가 필요한 환자에게 예방적으로 유효량의 본 발명의 면역조절 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 특정 암의 관리 방법을 포함한다. 본 발명의 특정 방법에서, 면역조절 화합물은 암을 치료, 예방 또는 관리하기 위하여 통상 사용되는 치료법과 병용하여 투여된다. 이러한 통상의 치료법의 예로는, 이에 한정되지는 않지만, 외과술, 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 생물학적 요법 및 면역요법을 포함한다. 또한, 본원 발명은 원치 않는 혈관신생과 관련되거나 또는 이를 특징으로 하는 암 이외의 질환 및 장애의 치료, 관리 또는 예방이 필요한 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 면역조절 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 원치 않는 혈관신생과 관련되거나 또는 이를 특징으로 하는 암 이외의 질환 및 장애의 치료, 관리 또는 예방 방법을 포함한다. 본 발명의 다른 방법에서는, 원치 않는 혈관신생과 관련되거나 또는 이를 특징으로 하는 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 관리하기 위하여 통상 사용되는 치료법과 병용하여 면역조절 화합물을 투여한다. 이러한 통상의 치료법의 예로는, 이에 한정되지는 않지만, 외과술, 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 생물학적 요법 및 면역요법을 포함한다. 본 발명은 면역조절 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물, 및 제2 또는 추가 활성제를 포함하는 제약 조성물, 단일 단위 투여형, 복용 요법 및 키트를 포함한다. 제2 활성제는 특정 조합, 즉 약물의 "칵테일"을 포함한다.