열쇼크 단백질 저해제로서의 이소옥사졸 화합물 document_id A220623012243

분자 샤프롱은 단백질의 적당한 접힘과 입체구조를 유지하고 단백질 합성과 분해 사이의 균형을 조절하는데 결정적이다. 이들은 세포 증식과 고사(졸리와 모리모토, 2000; 스미스 등, 1998; 스미스, 2001)와 같은 여러가지 중요한 세포 기능을 조절하는데 중요함을 나타냈었다. 열쇼크 단백질(HSPs) 열쇼크, 알코올, 중금속과 산화성 장애를 포함한 여러가지 환경 장애에 세포의 노출은 통상적으로 열쇼크 단백질(HSPs)로서 알려져 있는 많은 샤프롱의 세포 축적을 가져온다. HSPs의 유도는 초기 장애 손상에 대하여 세포를 보호하고 장애 내성 상태의 유지 회복과 유도를 강화한다. 그러나, 어떠한 HSPs는 중요한 세포 단백질의 성장 리스트의 정확한 접힘, 분해, 집적과 기능을 조절하여 정상적인 장애-유리 조건 하에 주요 분자 샤프롱 역할도 할 수 있는 것이 명백하다. 이들은 예를들어 HSP70, HSP90과 HSP27과 같이 분자량에 따라서 분류된다. 사람의 몇 가지 질병은 잘못 접힌 단백질의 결과에 따라서 얻을 수 있다(티텔 등, 2001; 스미스 등, 1998에서 재검토). 그러므로, 분자 샤프롱 조직을 파괴하는 치료의 전개가 유익함이 증명된다. 몇 가지 질병(예를들어, 알츠하이머 질병, 프리온 질병과 헌팅톤 질병에서 잘못 접힌 단백질은 신경 변성의 질병을 가져오는 단백질 응집을 일으킬 수 있다. 또한, 잘못 접힌 단백질은 세포에서 비조절된 분자와 생리적 기능을 유도하는 야생형 단백질 기능의 손실을 가져올 수 있다. 또한, HSPs는 암에 영향을 끼친다. 예를 들면, 종양 진행 단계에 관계할 수 있는 HSPs의 다른 발현이 나타난다(마아틴 등, 2000; 콘로이 등, 1996; 카와니시 등, 1999; 재밀 등, 1992; 호앙 등, 2000; 뢰비우 등, 1991). 여러 임계 종양 경로에 HSP90의 포함과 항암 활성을 갖는 어떠한 천연 생성물이 이러한 분자 샤프롱을 목표로 하는 발견에 따라서 매혹적인 새로운 개념에서는 HSP 기능을 저해하는 것이 암치료에 유용하다는 것을 전개해 왔다. 첫번째 분자 샤프롱 저해제가 현재 임상 시험을 받고 있다. HSP90 HSP90은 전체 세포 단백질 중 약 1-2%로 구성도고, 통상 여러가지 다른 단백질 중 하나와 연관하여 이량체로서 세포에 존재한다(참조, 예를들어, 프래트, 1997). 이는 세포 생존율에 필수적이고 이 중 샤프롱 기능을 나타낸다(영 등, 2001). 이들의 천연 배좌는 열쇼크와 같은 여러가지 환경 장애에 의하여 변경된 후 많은 단백질과 상호작용하고, 적당한 단백질 접힘을 확보하고, 비특이적 응집을 방지하므로서 세포 장애 반응에서 주요한 역할을 한다(스미스 등, 1998). 더불어, 최근 결과에 따르면 HSP90이 돌연 변이체 단백질의 부적합한 접힘을 수정하여 돌연변이 작용에 대하여 완충적인 역할을 할 수 있음을 예상하였다(루테르포오드와 린드퀴스트, 1998). 또한, HSP90은 중요한 조절 역할을 갖는다. 정상적인 생리적 조건하에서 HSP90은 이의 소포체 상동 GRP94와 함께 세포에서 보조관리 역할을 하고, 몇몇 주요 피보호 단백질의 돌연변이와 배좌의 안정성을 유지한다. 이들은 (a)스테로이드 호르몬 수용체, (b)Ser/Thr 또는 티로신 키나아제(예를들어, ERBB2, RAF-1, CDK4와 LCK)와 (c)명백하게 관련되지 않은 단백질, 예를들어, 돌연변이체 p53의 수집과 텔로머라아제 hTERT의 촉매 소단위의 세 그룹으로 세분될 수 있다. 이들 단백질 모두는 세포의 여러가지 생리적 및 생화학적 과정에서 주요한 조절 역할을 한다. 새로운 HSP90 피보호 단백질은 계속적으로 확인된다. 인체에서 높게 보존된 HSP90는 네개의 유전자, 즉, 세포질 HSP90α와 HSP90β 이소형(히키 등. 1989), 소포체에서 GRP94(알곤 등, 1999)와 미토콘드리아 매트릭스에서 HSP75/TRAP1(펠트 등, 2000)로 이루어진다. 계의 멤버 모두는 유사한 활동 유형을 갖지만 세포내에서 이들의 집적에 따라 다른 피보호 단백질에 결합되는 것으로 생각된다. 예를 들면, ERBB2는 GRP94의 특이적 피보호 단백질(알곤 등, 1999)인 것으로 알려져 있고, 형1 종양 괴사 인자 수용체와 RB는 둘 다 TRAP1의 피보호체(송 등, 1995; 첸 등, 1996)인 것으로 나타나 있다. HSP90은 일정 범위의 피보호 및 조절 단백질(스미스, 2001)과 일련의 복합 상호 작용에 참여한다. 정밀 분자 설명이 밝혀져 남아 있지만, 지난 몇 넌 이상 행해진 생화학적 및 X-선 결정학적 연구는 HSP90의 샤프롱 기능에 한층 상세하게 설명된 통찰력을 제공했다. 이 발행물에서 초기의 논쟁에 따르면, HSP90은 ATP-의존형 분자 샤프롱(프로드로모우 등, 1997)으로 뉴클레오티드 결합 영역의 이량체화는 ATP 가수 분해에 있어 필수적이고, 이는 바꾸어서 샤프롱 기능에 필수적이다(프로드로모우 등, 2000a). ATP의 결합은 N말단 영역이 ''클램프 메카니즘''(프로드로모우와 퍼얼, 2000b)으로 알려져 있는 배좌 스위치를 가져오는 서로간에 더 가깝게 접촉하는 환형 이량체 구조의 형성을 가져온다. 공지된 HSP90 저해제 발견된 첫째 종류의 HSP90 저해제는 벤조퀴논 안사마이신이고, 이는 화합물 허비마이신 A와 겔다나마이신을 포함한다. 이들은 v-Src 종양(우에하라 등, 1985)에 의하여 형질 전환된 섬유 아세포의 악성 표현형으로 전환되고, 다음 두 생체 외(슐트 등, 1998)와 생체 내 동물 도형(수프코 등, 1995)에서 우수한 항암활성을 나타내는 것으로 보인다. 면역 침강과 친화성 기질 연구에서는 겔다나마이신의 주요 활동 메카니즘에 HSP90에 결합하는 것을 포함하는 것으로 나타낸다(화이트셀 등, 1994; 슐트와 네커스, 1998). 더우기, X-선 결정학적 연구에서는 겔다나마이신이 ATP 결합 부위에서 완성되고 HSP90의 고유 ATPase 활성을 저해하는 것으로 나타낸다. 바꾸어서 이것은 피보호 단백질을 샤프롱 할 수 있는 성숙 다량체성 HSP90 복합체의 형성을 예방한다. 따라서, 피보호 단백질은 유비퀴틴 프로테아섬 경로를 통하여 분해하는 것을 표적으로 한다. 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신(17AAG)은 피보호 단백질 결핍으로 나오는 HSP90의 특성과 세포 배양 및 이종 이식 모형에서 항종양 활성을 보유하지만, 겔다나마이신보다 현저하게 적은 간독성을 갖는다(페이지 등, 1997). 17AAG는 단계 I 임상 시험에서 현재 평가되고 있다. 래디시콜은 v-Src와 v-Ha-Ras 형질전환된 섬유아세포의 악성 표현형으로의 전환을 나타낸 마크로사이클 항생물질이다(퀀 등, 1992; 즈하오 등, 1995). HSP90 저해의 결과로서 여러가지 신호 단백질이 분해되는 것이 나타났다(슐트 등, 1998). X-선 결정학적 데이타에서 래디시콜이 HSP90의 N 말단 영역에 결합하고 고유 ATPase 활성을 저해하는 것을 확인했다(로이 등, 1998). 래디시콜은 화합물의 불안정성 화학적 성질로 인하여 생체 내의 항종양 활성이 부족하다. 쿠마린 항생물질은 HSP90과 상동한 ATP 결합 부위에서 박테리아성 DNA 선회 효소에 결합하는 것으로 알려져 있다. 쿠마린, 노보비오신은 HSP90의 카르복시 말단에 즉, N-말단에 결합하는 벤조퀴논 안사마이신과 래디시콜에 의하여 점유되는 다른 부위에서 결합하는 것으로 나타난다(말쿠 등, 2000b). 그러나, 이것은 HSP90 기능의 저해와 여러가지 HSP90-샤프롱화 신호 단백질의 분해를 가져온다(말쿠 등, 2000a). 겔다나마이신은 HSP90 다음으로 노보비오신에 결합할 수 없으며; 이것으로 N와 C 말단 영역 사이의 약간의 상호작용이 존재해야 하고, 두 부위가 HSP90 샤프롱 성질에 중요한 관점과 일치하는 것이 예상된다. 푸린-주성분 HSP90 저해제, PU3는 ERBB2를 포함한 신호 분자의 분해를 가져오고, 유방암 세포에서 세포 주기 정지와 분화를 일으키는 것을 나타낸다(치오시스 등, 2001). 치료 목적으로서의 HSP90 종양의 표현형을 운용하는데 결정적으로 중요한 여러 신호 경로를 조절하는데 이를 포함하고, 어떠한 생체 활성 천연 생성물이 HSP90 활성을 통하여 이들의 효과를 발휘하는 것을 발견함으로 인하여 분자 샤프롱 HSP90이 현재 항암 약제 개발에 새로운 목표로서 평가되고 있다(네커스 등, 1999). 겔다나마이신, 17AAG와 래디시콜 작용의 우수한 메카니즘은 HSP90의 고유 ATPase 활성의 저해를 유도하는 단백질의 N-말단 영역에 위치하는 ATP 결합 부위에서 HSP90을 결합하는 것이다(참조, 예를들어, 프로드로모우 등, 1997; 스테빈스 등, 1997; 파나레토우 등, 1998). HSP90 ATPase 활성의 저해는 공동-샤프롱의 점증을 방지하고 이들 피보호 단백질이 유비퀴틴 프로테아섬 경로를 경유하여 분해를 목표로 하는 HSP90 이종 복합체 형의 형성을 조장한다(참조, 예를들어, 네커 등, 1999; 켈랜드 등, 1999). HSP90 저해제로의 처리는 세포 증식, 세포 주기 조절과 세포 자멸사에 포함되는 중요한 단백질의 선택적 분해를 유도하며, 이들 과정은 암에서 근본적으로 중요하다. HSP90 기능의 저해는 세포 증식, 세포 주기 조절과 세포 자멸사에 포함되는 중요한 신호 단백질의 선택적 분해를 일으키는 것을 나타내며, 이 과정은 암에서 근본적으로 중요하고 통상적으로 조절이 해제되는 것이다(참조, 예를들어, 초스테인 등, 2001). 임상에 사용하기 위한 이러한 목표로 약제를 개발하는 매력적인 원리는 형질전환된 표현형과 연관된 단백질을 동시에 고갈시키므로서 강한 항종양 효과를 얻을 수 있고, 암 대 정상 세포에 대한 치료적 이점을 성취할 수 있는 것이다. HSP90 저해의 이들 하류 부분 결과는 세포 배양과 동물 모형에서 HSP90 저해제의 항종양 활성에 원인이 있는 것으로 믿는다(참조, 예를들어, 슐트 등, 1998; 켈랜드 등, 1999).