당류 매트릭스를 갖는 제형 document_id A220623012321

알레르기는 서구 생활양식이 순응된 국가들에서 주요한 건강상의 문제이다. 더욱이, 알레르기성 질환의 유행이 이러한 국가들에서 증가하고 있다. 알레르기는 일반적으로 생명을 위협하는 질병으로 간주되지는 않지만, 천식은 매년 상당히 많은 사망을 일으킨다. 10대들에서 약 30%의 예외적인 발병은 삶의 질, 근무일과 금전에 상당한 손실을 뜻하고, 서구 세계에 주요한 건강상의 문제들 중에 분류되는 적당한 근거가 된다. 알레르기는 복잡한 질환이다. 많은 요인들이 그 감작 사상(sensitisation event)에 기여한다. 아직 몇몇의 유전자들 사이에 상호작용이 불충분하게 이해되면서 정의된 개인의 민감성이 이것들 중에 있다. 또 다른 중요한 요인은 임계치 이상의 알레르겐(allergen) 노출이다. 몇몇 환경적 요인들이 공해, 유아기 감염들, 기생충 감염들, 장내 미생물들, 등등을 포함한 감작 처리에 중요할 수 있다. 일단 개인이 민감하게 되고 알레르기성 면역 반응이 일어나면, 단지 하찮은 양의 알레르겐의 존재가 증상으로 효율적으로 나타난다. 알레르기성 질환의 자연적인 과정은 보통 두 수준에서의 악화에 의해 동반된다. 첫째로, 예를 들어서 건초열에서 천식에 이르기까지의, 질환의 발달뿐만 아니라 증상의 발달과 질환의 격렬함이 동반된다. 두번째로는, 불쾌감을 주는 알레르겐의 유포는 종종 알레르기성 다중-반응을 일으키면서 일어난다. 만성 염증은 불특정의 자극과 종국적으로 점막 조직의 파괴를 가져오는 점막 방어 메커니즘의 일반적인 약화를 이끈다. 유아는 예를 들어서 습진이나 위장질환을 생기게 하는 우유와 같은 음식물에 기본적으로 민감해질 수 있다; 하지만, 가장 자주 그들은 이러한 증상들을 자연적으로 벗어난다. 이러한 유아들은 그들의 삶 후반에 호흡 알레르기 발병의 위험에 빠지게 된다. 가장 중요한 알레르겐 공급원은 우리가 숨쉬는 공기에 일정 크기의 가장 널리 퍼져 있는 입자들 중에서 발견된다. 이런 공급원은 매우 보편적이고 잔디 꽃가루와 집먼지 진드기 배설물 입자들을 포함하는데, 그것들은 둘 다 모든 알레르기들의 약 50%에 대해 책임이 있다. 보편적 중요 요인들 중에는 또한, 예를 들어서 고양이와 개의 비듬과 같은 동물의 비듬, 쑥 꽃가루와 같은 다른 꽃가루들, 그리고 알테르나리아(Alternaria)와 같은 아주 작은 진균류들이 있다. 하지만 지역적인 토대 위에서 북부와 중부 유럽에서는 박달나무 꽃가루, 동부와 중부 미국에서는 두드러기쑥, 그리고 일본에서는 세달(cedal) 꽃가루와 같은 다른 꽃가루들이 우세할 수 있다. 예를 들어 꿀벌과 말벌의 독과 같은 곤충과 음식물이 각각 모든 알레르기의 약 2%를 차지한다. 예를 들어 Ⅰ형 과민증과 같은 알레르기는 외부의 비병원성 물질에 대한 부적절한 면역 반응에 의해 일어난다. 알레르기의 중요한 임상적 발현은 천식, 건초열, 습진과 위장질환을 포함한다. 알레르기성 반응은 즉각적이고 불쾌하게 하는 알레르겐에 접촉시 20분내에 정점에 도달한다. 더욱이, 알레르기성 반응은 특정 개인이 특정 알레르겐에 민감하게 된다는 의미에서 특정성이 있다. 반면에 알레르기성 질환을 일으킨다고 알려진 다른 물질들에 대한 알레르기성 반응을 그 개인은 필연적으로 보여주지 않는다. 알레르기의 표현형은 표적 기관의 점막의 표명된 염증과 순환기에서 그리고 비만세포와 호염기성 세포의 표면에서 IgE의 알레르겐 특정 항체의 존재로써 특징지워진다. 항체가 비만세포와 호염기성 세포의 표면에 높은 친화도의 IgE 특정 수용체에 결합될 때, 알레르기 공격은 알레르겐 특정 IgE 항체와 외부 알레르겐의 반응에 의해 시작된다. 비만세포와 호염기성 세포는, 예를 들어서 히스타민, 트립타제, 그리고 두 개 이상의 수용체에 결합된 IgE 항체들의 교차-연결시 방출되는 다른 물질들과 같은, 전형성된 매개체를 함유한다. IgE 항체는 하나의 알레르겐 분자의 동시적 결합에 의해 교차 연결된다. 따라서 단지 하나의 항원결정인자(epitope)를 갖는 외부 물질은 알레르기 반응을 시작하지 않는다는 것을 따른다. 비만세포의 표면상에 수용체에 결합된 IgE의 교차-연결은 또한 이오시노필(eosinophils), 알레르겐 특정 T-cells, 그리고 다른 유형의 세포들을 알레르기성 반응의 장소로 끌어들이는 것에 대해 책임이 있는 신호하는 분자의 방출을 이끈다. 알레르겐, IgE와 효과기 세포들과 상호작용하는 이러한 세포들은 알레르겐 접촉(후상 반응) 12~24 시간 후에 일어나는 갱신된 급속 증상들을 이끈다. 알레르기성 질환 관리는 진단과 예방 치료를 포함한 치료를 포함한다. 알레르기의 진단은 알레르겐 특정 IgE의 증명과 알레르겐 공급원의 확인과 관련된다. 많은 경우에 주의 깊은 회상이 알레르기의 진단과 불쾌하게 하는 알레르겐 공급원 물질의 확인을 위해 충분할지도 모른다. 그러나, 가장 빈번하기는, 진단은 피부 프릭(prick) 검사, 혈액검사, 또는 자극 검사와 같은 객관적 수단들에 의해 뒷받침된다. 치료의 선택은 세가지 주요 항목에 속한다. 첫번째 선택은 알레르겐 회피 또는 노출의 감소이다. 알레르겐 회피는 예를 들어 음식물 알레르겐의 경우에서는 분명한 반면, 집 먼지 진드기 알레르겐에 대해서는 어렵거나 값비쌀 수 있으며, 혹은 꽃가루 알레르겐에 대해서는 불가능할 수 있다. 두번째이자 가장 널리 사용되는 치료의 선택은 항-히스타민과 스테로이드 같은 종래의 증상에 따른 약물의 처방이다. 증상에 따른 약물은 안전하고 효율적이다; 그러나, 그것들은 그 질환의 본래의 원인을 바꾸지 못하고, 그것들은 그 질환 보급을 통제하지도 못한다. 세번째 치료의 선택은 문제의 알레르겐에 의해 야기되는 알레르기 증상들을 많은 경우에 감소시키거나 완화시키는 특정 알레르기 백신 접종이다. 종래의 특이 알레르기 백신 접종은 알레르기 질환에 대한 통상적 치료이다. 그것은 환자의 면역 상태의 지속적인 개선을 일으키는 기초 면역 메커니즘을 방해한다. 그러므로, 특정 알레르기 백신 접종의 보호 효과는 증상에 따른 약물 치료와 대조적으로 치료 기간을 넘어 연장된다. 그 치료를 받고 있는 몇몇 환자들은 고쳐진다, 그리고 더구나, 대부분의 환자들은 질병의 격렬함과 겪고 있는 증상들에 경감, 또는 최소한 질병 악화에 저지를 경험한다. 따라서, 특정 알레르기 백신 접종은 건초열이 천식으로 발전하는 위험을 감소시키고, 새로운 민감성을 발전시키는 위험을 감소시키는 예방 효과를 가진다. 성공적인 알레르기 백신 접종의 기초가 되는 면역 메커니즘은 상세하게 알려져 있지 않다. 특정 병원체에 대한 항체의 생산과 같은, 특정 면역 반응은 순응적 면역 반응으로 알려져 있다. 이 반응은 병원체에 대한 불특정 반응인 선천성 면역 반응과는 구별된다. 알레르기 백신은 순응적 면역 반응을 다루는 것이 확실하다. 그리고 그것은 T-세포와 항체를 생성하는 B-세포와 같은, 항원 특이성을 갖는 세포와 분자를 포함한다. B-세포는 상응하는 특정성의 T-세포로부터 도움 없이 항체를 생성하는 세포로 성숙할 수 없다. 알레르기 면역 반응들의 촉진에 참여하는 T-세포들은 주로 Th2형이다. Th1과 Th2 세포들 사이에 새로운 균형의 확립은 특정 알레르기 백신 접종의 면역 메커니즘에 유익하고 중심적이라고 명시되어왔다. 이것이 Th2 세포들에 감소, Th2에서 Th1 세포들로의 변화, 또는 Th1 세포들의 상향-조절에 의해 일어나는지는 논쟁거리이다. 최근에, 조절 T-세포들이 알레르기 백신 접종의 메커니즘에 대해 중요하다고 명시되어왔다. 이 모델에 따르면 예를 들어 Th3나 Th1 세포들과 같은 조절 T-세포들은 상응하는 항원 특정성의 Th1과 Th2 세포 모두를 하향 조절한다. 이러한 모호함들에도 불구하고 일반적으로 활성 백신은 알레르겐 특정 T-세포들, 바람직하기는 TH1 세포들을 자극하는 능력을 가져야한다. 특정 알레르기 백신 접종은 그 장점들에도 불구하고, 주로 두 가지 이유로 폭넓게 사용되지 않는다. 한가지 이유는 몇 달에 걸쳐 반복되는 백신 접종 동맥 주사를 포함하는 전통적인 백신 접종 프로그램과 연관되는 불편함이다. 또 다른 이유는 더 중요한 것으로, 알레르기 부반응들의 위험이다. 감염성 병원균들에 대한 통상의 백신 접종은 단독 또는 몇 개의 고용량 면역요법을 사용하여 효율적으로 수행된다. 그러나, 이 전략은 병리적 면역 반응이 이미 진행중이므로 알레르기 백신 접종을 위해 사용될 수 없다. 그러므로, 종래의 특정 알레르기 백신 접종은 연장된 기간에 걸쳐 적용되는 다수의 피하 면역요법을 사용하여 수행된다. 그 과정은, 업 도우징(up dosing)과 유지 단계의 두 단계로 나눠진다. 업 도우징 단계에서는 투여량을 증가시키는 것이 미소한 투여량으로 시작하여, 16주 기간에 걸쳐 전형적으로 적용된다. 권장되는 유지 투여량에 도달하면, 이 투여량은 전형적으로 매 6주마다 주사를 맞는 유지 단계에 대해 적용된다. 각각의 주사 후에 환자는 대체로 극히 드물게 생명을 위협할 수 있지만, 과민성 부반응들의 위험 때문에 30분 동안 의사의 간병하에 있어야한다. 더하여, 병원은 응급 처치를 지원하도록 설비되어야 한다. 다른 경로의 투여에 기초를 둔 백신이 가능하면 심지어 가정에서도 직접 백신 접종을 가능하게 하면서, 더 폭넓은 사용을 촉진시켜야 할뿐만 아니라 현재의 피하 기초 백신에 고유한 알레르기 부반응들에 대한 위험을 제거하거나 감소시켜야 한다는 것에는 의심의 여지가 없다. 특정 알레르기 백신 접종에 대한 백신들을 개선시키려는 시도들이 30년 이상 동안 수행되어왔고 여러가지의 접근들을 포함한다. 몇몇 접근들은 IgE 반응성의 변화를 통해 알레르겐 자체를 다루었다. 다른 접근들은 이런 투여 경로를 다루었다. 면역 시스템은 구강을 통해 접근할 수 있고 알레르겐의 설하 투여는 알려진 투여 경로이다. 경구점막 경로를 이용하는 종래의 알레르기 백신은 알레르겐 용액의 일일 투여량의 증가로 이루어진다. 비교하면, 치료의(축적된) 주어진 유지 투여량은 비교할 수 있는 피하 투여의 유지량을 인자(factor) 5-500 만큼 초과했다. 이러한 제형과 투여 경로의 분명한 결점들은 환자에 의한 정확한 용량의 정밀하고 일정한 자가 투여와 관련된 문제들이다(여러 방울은 개별 방울들의 균일성, 적용 부위 정확성이 주어져야만 한다). 추가로 약물을 냉장시키고 제제에 보존제를 포함할 필요가 있다. Netien 등: "Galenica 16 - Medicaments homeopathiques" ed. 2, 1986년, 77-99쪽은 알레르겐과 같은 약제의 설하 투여를 위한 고형 미립자(과립) 위에 주입된 액체 용액 또는 종래의 락토스, 사카로스 또는 이들의 혼합물의 압착된 정제를 개시한다. 그러나 이러한 제형들은 주입 절차와 같은, 심각한 약점들과 관련이 있다. DD-A-0 107 208은 알레르겐을 함유한 종래의 압착된 정제를 제조하는 것에 대한 처리를 개시한다. 투여 후, 정제가 타액에 의해 용해되고, 그리고나서 알레르겐이 구강 점막을 통해 흡수된다. 그 제제는 환자의 구강에 불쾌한 잔여물을 남기기 때문에 바람직하지 않은 파라핀과 지방산들뿐만 아니라 물에 불용성인 부형제, 즉 탈큠(talcum)을 함유한다. 더욱이, 타정 공정 중의 마찰은 알레르겐의 물리적 안정성에 해로울 수 있다. EP 278 877은 설하용 약제학적 조성물을 개시하고, 여기서 예를 들어 사카로스/유당과 같은 고형 지지물은 알레르겐의 용액으로 코팅되어 있다. 생성된 제제는 신속히, 그러나 즉각적이지는 않게 붕괴된다고 주장된다. 그러나, 그 목적을 달성하는 방법은 개시되지 않았다. 더욱이, 제제는 과당의 형태로 설탕을 감소시키는 것을 포함하며, 이것은 알레르겐들과 반응하기 쉽다. 어떤 알레르겐의 가능한 많은 투약된 투여량이 구강 점막에 제공되는 것과 추가로 분해된 제품의 점막과의 접촉 시간이 최대화되는 것을 보증하기 위해서는, 구강의 타액과 접촉하자마자 즉시 제형이 붕괴하는 것이 매우 중요하다. 구강에서 쉽게 활성 성분을 방출하는 신속 분산 고형 제형들이 당분야에 알려져 있다. 미국특허 제 4,371,516호는 물에서 신속히 붕괴되는 활성 성분들을 함유한 약제학적 제형을 개시한다. 약제학적 제형은 담체 재료의 열린 매트릭스 네트워크(matrix network)를 포함하고, 이것은 10초 내에 붕괴한다. WO 00/61117에 개시된 바와 같이 동결(냉동)-건조된 생선 젤라틴 기재의 담체는 구강내 투약될 때 타액과 접촉하자마자 즉시 활성 성분을 방출하도록 설계되어 있다. 건초열에 대한 백신은 활성 성분으로서 언급되어 있다. WO 00/44351에 개시된 바와 같이, 동결-건조된 변형된 전분 담체는 구강내 투여될 때 타액과 접촉하자마자 즉시 활성 성분을 방출하도록 설계되어 있다. 활성성분으로서 건초열에 대한 백신이 언급되어 있다. 변형된 전분 담체는 덱스트린과 전-젤라틴화(pre-gelatinized)된 전분일 수 있다. WO 99/21597은 경구의 사용을 위한 백신과 보조제로 이루어진 신속히 붕괴하는 제형을 개시한다. WO 02/13858은 경구용 사용을 위해 신속히 용해되는 "cake" 형태로 백신을 함유하는 신속 용해 약제학적 조성물을 개시한다. WO 02/13858의 목적은 위장관에 그대로 남아 있는 바이러스의 또는 박테리아의 백신들을 제공하기 위한 것으로 보인다. 이것은 케이크에 칼슘 카보네이트와 같은 제산제들을 통합함으로써 위의 산성 내용물에 대해 항원을 보호함으로써 달성된다. WO 00/51568은 삼키기 용이한 현탁물을 형성하면서 30초 미만에 타액과 접촉하여 구강에서 용해되도록 설계된 신속히 붕괴되는 압착된 저 파쇄성(friability) 정제를 개시한다. US-A-5,648,093은 빨리 분산되는 비압착된 고형 제형을 개시한다. 구체적인 예로, 말토덱스트린(maltodextrin), 만니톨(mannitol)과 산탄검(xanthan gum)으로 구성된 제형이 개시된다. WO 91/09591(실시예 25)는 고형-상태 용해에 의한 위약 담체 매트릭스의 제조를 설명하고, 여기서 매트릭스는 말토덱스트린(DE10), 만니톨과 산탄 검으로 구성된다. US-B2-6 337 082는 40 미만의, 바람직하기는 20~40의 그리고 선택적으로 10~20 의 DE를 갖는 말토덱스트린, 겔화제 및 설탕을 포함하는 식품에서의 사용을 위한 당류-기재 매트릭스를 설명한다. 겔화제는 예를 들면, 산탄 검 또는 젤라틴이 될 수 있다. 솔비톨은 적절한 설탕의 긴 목록에 언급된다. 매트릭스는 현탁물을 형성하기 위해 물속에서 즉각적으로 분산할 수 있다고 명시되어 있다. 매트릭스는 동시 급속 가열과 적용된 물리력을 포함하는 공정에서 형성된다. 그 결과로서 얻어지는 매트릭스는 입자, 칩(chips), 박편 또는 침상체의 형태를 갖는다. 실시예는 36의 DE를 가지는 말토덱스트린, 솔비톨, 그리고 식품 성분의 구체적 조성에 대해 언급하는데, 그것은 희고 좁은 박편의 매트릭스를 형성하기 위해 회전시켜 만들어진다. WO 00/57856은 구강 점막과 접촉후 투약을 위해 신속-분산 제형 제약을 개시하고, 제형은 담체의 50%~99%와 가능하기는 희석제를 포함한다. 담체로서 3~50의 DE를 가지는 말토덱스트린은 화합물들의 긴 목록에서 언급된다. 솔비톨은 긴 목록의 화합물에서 희석제로 언급된다. 발명의 요약 본 발명은 다음 단계와 i.a. 관련이 있다: 약제학적 활성 물질의 구강점막 투여에 알맞는 비-압착된 신속-분산 고형 제형은 (a) 1~20의 당화율 (덱스트로스 등가물: Dextrose Equivalent; DE)을 가지는 말토덱스트린 형태의 제1 매트릭스 형성제, (b) 솔비톨의 형태의 제2 매트릭스 형성제, 및 (c) 활성 물질을 포함한다. 본 발명에 따른 제형은 하나 이상의 추가적인 매트릭스를 형성하는 기재를 포함한다. 본 발명에 따른 제형, 그리고 여기서 추가적인 매트릭스를 형성하는 기재는 단당류, 이당류, 또는 삼당류이다. 본 발명에 따른 제형, 그리고 여기서 추가적인 매트릭스를 형성하는 기재는 만니톨이다. 본 발명에 따른 제형은 추가로 폴리에틸렌 글리콜(PEG)를 포함한다. 본 발명에 따른 제형, 여기서 말토덱스트린은, 투여 용액의 3~40%(w/w), 바람직하기는 10~35(w/w) 그리고 더욱 바람직하기는 15~25%(w/w)의 양으로 존재한다. 본 발명의 제형, 여기서 솔비톨은 투여용액의 0.01~10%(w/w), 바람직하기는 0.05~5%(w/w) 그리고 더욱 바람직하기는 0.1~-2%(w/w)의 양으로 존재한다. 본 발명의 제형, 여기서 PEG는 투여 용액의 1~20%(w/w), 바람직하기는 2~15%(w/w) 그리고 더욱 바람직하기는 3~10%(w/w)의 양으로 존재한다. 본 발명에 따른 제형, 여기서 활성 물질은 알레르겐이다. 본 발명은 젤라틴과 전분 같은, 종래의 기본 매트릭스를 형성하는 기재 대신에 신속 분산 비압착된 제형에 기본 매트릭스를 형성하는 기재로써 말토덱스트린을 사용하는 것이 가능하다는 놀라운 연구 결과에 근거를 두고 있다. 말토덱스트린은 부분적으로 가수분해되기 때문에, 말토덱스트린은 더 신속하게 용해되거나 분산하는 전분 이상의 장점을 가지고 있다. 동시에, 매트릭스를 형성하는 기재로서 말토덱스트린을 사용한 비압착된 고형 제형이, 제조, 충전, 운송, 처리와 저장중에 활성 물질의 분해와 알레르겐과 같은 몇몇 활성 물질에 대해 크게 바람직스럽지 않은 제형으로부터의 활성 물질의 방출을 피하도록 안정되고 변하지 않은 채로 있기에 충분한 기계적 강도를 가지고 있다는 것이 놀랍게 발견되었다. 더욱이, 아주 작은 함량에서 조차, 솔비톨은 제형의 기계적 강도를 강력하게 증가시킨다는 것을 놀랍게 보여줬다.