단백질 키나아제 억제제로서의 아미노헤테로아릴 화합물 document_id A220623012333

단백질 키나아제 ("PK")는 단백질의 티로신, 세린 및 트레오닌 잔사 상의 하이드록시 그룹의 인산화를 촉매하는 효소이다. 이와 같이 외견상 단순해 보이는 활성의 영향력은 강력한데; 세포 성장, 분화 및 증식, 즉 어떻게 해서든 세포 생명의 거의 모든 양태이 PK 활성에 좌우된다. 더우기, 비정상적인 PK 활성은 건선과 같이 비교적 생명에 위협적이지 않은 질환에서부터 아교모세포종 (뇌암)과 같이 극도로 독성 (병원성)인 질환에 걸친 숙주 질환에 밀접한 영향을 끼쳐 왔다. PKs는 다음 2가지 부류로 편리하게 분류할 수 있다: 단백질 티로신 키나아제 (PTK) 및 세린-트레오닌 키나아제 (STK). PTK 활성의 주요 양태들 중의 하나는 이것이 성장 인자 수용체와 관련이 있다는 것이다. 성장 인자 수용체는 세포-표면 단백질이다. 성장 인자 리간드에 의해 결합된 경우에는, 성장 인자 수용체가 활성 형태로 전환되어 세포막의 내부 표면 상의 단백질과 상호 작용한다. 이로써, 상기 수용체와 기타 단백질의 티로신 잔사 상에서 인산화가 유발되고, 세포 내부에 각종 세포질성 시그널링 분자와의 복합체가 형성되어, 궁극적으로는 수 많은 세포성 반응, 예를 들면, 세포 분할 (증식), 세포 분화, 세포 성장, 세포외 미소환경에 대한 대사성 효과 발현 등이 나타난다. 보다 완벽한 논의를 위해서는 다음 문헌을 참조할 수 있다[Schlessinger and Ullrich, Neuron 9: 303-391 (1992); 제시된 바와 같은 모든 도면을 포함하여 본원에 참조문헌으로써 삽입되어 있다]. PTK 활성을 지닌 성장 인자 수용체는 수용체 티로신 키나아제 ("RTK")로서 공지되어 있다. 이들은 다양한 생물학적 활성을 나타내는 큰 계열의 막관통 (transmembrane) 수용체를 포함한다. 현재에는, 19개 이상의 별개 아계열의 RTK가 동정되었다. 이들 중의 한 예가 "HER" RTK로 명명된 아계열인데, 이에는 EGFR (상피 성장 인자 수용체), HER2, HER3 및 HER4가 포함된다. 이들 RTK는 세포외 글리코실화 리간드 결합성 도메인, 막관통 도메인, 및 단백질 상의 티로신 잔사를 인산화시킬 수 있는 세포내 세포질성 촉매적 도메인으로 이루어진다. 또 다른 RTK 아계열은 인슐린 수용체 (IR), 인슐린-유사 성장 인자 I 수용체 (IGF-1R) 및 인슐린 수용체 관련 수용체 (IRR)로 이루어진다. IR 및 IGF-1R은 인슐린, IGF-I 및 IGF-II와 상호 작용하여, 세포막을 가로지르고 티로신 키나아제 도메인을 함유하는 2개의 β 소단위체와 2개의 완전하게 세포외 글리코실화된 α 소단위체의 이종-사량체 (heterotetramer)를 형성한다. 제3의 RTK 아계열은 혈소판 유도된 성장 인자 수용체 ("PDGFR")로서 지칭되는데, 이에는 PDGFRα, PDGFRβ, CSFIR, c-kit 및 c-fms가 포함된다. 이들 수용체는 가변 수의 면역글로불린-유사 루프와 세포내 도메인 (여기서, 티로신 키나아제 도메인은 관련되지 않은 아미노산 서열에 의해 차단된다)으로 구성된 글리코실화 세포외 도메인으로 이루어진다. PDGFR 아계열과의 유사성으로 인해 종종 후자 그룹에 포함되는 또 다른 그룹은 태아 간 키나아제 ("fk") 수용체 아계열이다. 이러한 그룹은 키나아제 삽입물 도메인-수용체 태아 간 키나아제-1 (KDR/FLK-1), flk-1R, flk-4 및 fms-유사 티로신 키나아제 1 (flt-1)로 구성되는 것으로 여겨진다. 티로신 키나아제 성장 인자 수용체 계열의 추가 구성원은 섬유아세포 성장 인자 ("FGF") 수용체 아그룹이다. 이러한 그룹은 4개의 수용체, 즉 FGFR1-4와 7개의 리간드, 즉 FGF1-7로 이루어진다. 아직까지 잘 규정되지는 않았지만, 상기 수용체는 가변 수의 면역글로불린-유사 루프와 세포내 도메인 (여기서, 티로신 키나아제 서열은 관련되지 않은 아미노산 서열 영역에 의해 차단된다)을 함유하는 글리코실화 세포외 도메인으로 이루어지는 것으로 여겨진다. 티로신 키나아제 성장 인자 수용체 계열의 또 다른 구성원은 혈관성 내피 성장 인자 ("VEGF") 수용체 아그룹이다. VEGF는 PDGF와 유사한 이량체성 당단백질이지만, 생체 내에서 상이한 생물학적 기능과 표적 세포 특이성을 지니고 있다. 특히, VEGF는 혈관생성 및 혈관형성에 있어 중요한 역할을 하는 것으로 현재 간주된다. 티로신 키나아제 성장 인자 수용체 계열의 또 다른 구성원은 MET인데, 이는 종종 c-Met로서 지칭되고 사람 간세포 성장 인자 수용체 티로신 키나아제 (hHGFR)로서 공지되기도 한다. c-Met는 1차적 종양 성장과 전이에 일정 역할을 하는 것으로 여겨진다. 공지된 RTK 아계열에 관한 보다 상세한 열거는 문헌[참조: Plowman et al., DN 0026# P, 7(6): 334-339 (1994); 제시된 바와 같은 모든 도면을 포함하여 본원에 참조문헌으로써 삽입되어 있다]에 기재되어 있다. RTK 이외에도, "비-수용체 티로신 키나아제" 또는 "세포성 티로신 키나아제"로 불리우는 특정 계열의 완전한 세포내 PTK가 존재하기도 한다. "CTK"로 약칭된, 맨 나중의 명칭 ("세포내 티로신 키나아제")이 본원에 사용될 것이다. CTK는 세포외 도메인과 막관통 도메인을 함유하지 않는다. 현재, 11개 아계열 (Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes, Fps, Fak, Jak 및 Ack)의 24개 이상의 CTK가 동정되었다. 지금까지는 Src 아계열이 가장 큰 CTK 그룹인 것으로 여겨지고 있으며, 이에는 Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr, AUR1, AUR2 및 Yrk가 포함된다. CTKs에 관한 보다 상세한 설명에 대해서는 다음 문헌을 참조할 수 있다[Bolen, Oncogene, 8: 2025-2031 (1993); 제시된 바와 같은 모든 도면을 포함하여 본원에 참조문헌으로써 삽입되어 있다]. 세린/트레오닌 키나아제 STK는 CTK와 마찬가지로, 주로 세포내이긴 하지만, STK 유형의 몇 가지 수용체 키나아제가 있다. STK는 가장 흔한 시토졸성 키나아제인데, 즉 세포질성 소기관 및 세포골격 이외의 세포질 부분에서 이들 기능을 수행하는 키나아제이다. 시토졸은 세포의 중간 대사 활성과 생합성 활성의 상당 수가 발생하는 세포 내의 영역인데; 예를 들어, 시토졸 내에서는 단백질이 리보솜 상에 합성된다. STK에는 CDk2, Raf, ZC 계열의 키나아제, NEK 계열의 키나아제 및 BUB1이 포함된다. RTK, CTK 및 STK는 모두, 암을 포함한 병원성 질환의 숙주에게 밀접한 영향을 끼쳐 왔다. PTK와 연관되어 온 기타 병원성 질환에는 건선, 간경변, 당뇨병, 혈관형성, 재발 협착증, 안과 질환, 류마티스성 관절염 및 기타 염증 장애, 면역 장애, 예를 들면, 자가면역 질환, 심혈관계 질환, 예를 들면, 죽상경화증 및 각종 신장 장애가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 암에 관해서는, 종양 발생을 구동시키는 과도한 세포성 증식을 설명하기 위해 개발된 주요 가설 중의 2가지가, PK를 조절시키는 것으로 공지된 기능에 관한 것이다. 즉, 악성 세포 성장은 세포 분할 및/또는 분화를 제어하는 기전 상의 붕괴로부터 비롯된다는 것이 제시된 바 있다. 수 많은 원종양 유전자 (proto-oncogene)의 단백질 생성물이 세포 성장과 분화를 조절하는 시그널 변환 경로에 관여한다는 사실이 밝혀졌다. 이들 원종양 유전자의 유전자 생성물에는 상기 논의된, 세포외 성장 인자, 막관통 성장 인자 PTK 수용체 (RTK), 세포질 PTK (CTK) 및 시토졸성 STK가 포함된다. PK-관련 세포성 활성과 광범위한 사람 장애 간에는 명백한 관련이 있다는 관점에서 보면, PK 활성을 조정하기 위한 방식을 찾기 위한 시도에 상당한 노력을 들이는 것은 놀라운 일이 아니다. 이들 중의 몇 가지는 실제적 세포성 과정에 관여한 것을 모방한 큰 분자를 사용하는 생체 모방 (biomimetic) 접근법과 관련이 있다[예를 들면, 돌연변이체 리간드 (U. S. Application Serial No. 4,966,849); 가용성 수용체 및 항체 (Application No. WO 94/10202, Kendall and Thomas, Proc. Nat'l Acad. Sci., 90: 10705-10709 (1994), Kim, et al., Nature, 362: 841-844 (1993)); RNA 리간드 (Jelinek, et al., Biochemistry, 33: 10450-56); Takano, et al., Mol. Bio. Cell, 4: 358A (1993); Kinsella, et al., Exp. Cell Res., 199: 56-62 (1992); Wright, et al., J. Cellular Phys., 152: 448-57) 및 티로신 키나아제 억제제 (WO 94/03427; WO 92/21660; WO 91/15495; WO 94/14808; 미국 특허 번호 제5,330,992호; Mariani, et al., Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 35: 2268 (1994)]. 상기 이외에도, PK 억제제로서 작용하는 소분자를 동정하기 위한 시도가 있었다. 예를 들어, 비스-모노사이클릭, 비사이클릭 및 헤테로사이클릭 아릴 화합물(PCT WO 92/20642), 비닐렌-아자인돌 유도체(PCT WO 94/14808) 및 1-시클로프로필-4-피리딜퀴놀론(미국 특허 번호 제5,330,992호)이 티로신 키나아제 억제제로서 보고되었다. 스티릴 화합물(미국 특허 번호 제5,217,999호), 스티릴-치환된 피리딜 화합물(미국 특허 번호 제5,302,606호), 퀴나졸린 유도체(유럽 특허출원 번호 제0 566 266 A1호), 셀레나인돌 및 셀레니드(국제특허출원 공개 제WO 94/03427호), 트리사이클릭 폴리하이드록실릭 화합물(국제특허출원 공개 제WO 92/21660호) 및 벤질포스폰산 화합물(국제특허출원 공개 제WO 91/15495호) 모두가 암 치료에 유용한 PTK 억제제로서 또한 보고되었다.