ＨＩＶ 매개 질환을 치료하기 위한 비-뉴클레오사이드 역전사 효소 저해제 Ｉ document_id A220623012470

인간 면역 결핍 바이러스(HIV)는 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS), 즉 기회 감염증에 대한 감수성이 수반되는 면역 체계의 파괴, 특히 CD4+ T-세포의 파괴를 특징으로 하는 질환의 병원체이다. HIV 감염증은 또한 전구체 AIDS-관련 합병증(ARC), 즉 지속적인 전신 림프절병증, 열 및 체중 감소 같은 증상을 특징으로 하는 증후군과 관련된다. 다른 레트로바이러스와 공통적으로, HIV 게놈은 바이러스 단백질 분해 효소에 의해 처리되어 단백질 분해 효소, 역전사 효소(RT), 엔도뉴클레아제(endonuclease)/인테그라제(integrase) 및 바이러스 핵의 성숙 구조 단백질을 제공하는 gag 및 gag-pol로 알려진 단백질 전구체를 코딩한다. 이 과정을 차단하면, 정상적으로는 감염성인 바이러스의 생성이 방지된다. 바이러스에 의해 코딩되는 효소를 저해함으로써 HIV를 억제하고자 상당한 노력이 집중되었다. 현재 이용가능한 화학요법은 2가지 결정적인 바이러스 효소, 즉 HIV 단백질 분해 효소 및 HIV 역전사 효소를 표적으로 한다. 몬태너(J. S. G. Montaner) 등의 문헌[Antiretroviral therapy: "the state of the art", Biomed 0026# Pharmacother. 1999 53:63-72]; 쉐퍼(R. W. Shafer) 및 뷔통(D. A. Vuitton)의 문헌[Highly active retroviral therapy (HAART) for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type 1, Biomed. 0026# Pharmacother. 1999 53:73-86]; 클러크(E. De Clercg)의 문헌[New Developments in Anti-HIV Chemotherap. Curr. Med. Chem. 2001 8:1543-1572]. RTI 저해제의 일반적인 두 부류가 확인되었다: 뉴클레오사이드 역전사 효소 저해제(NRTI) 및 비-뉴클레오사이드 역전사 효소 저해제(NNRTI). NRTI는 전형적으로 바이러스 RT와 상호작용하기 전에 인산화되어야 하는 2'',3''-다이데옥시뉴클레오사이드(ddN) 유사체이다. 상응하는 트라이포스페이트는 바이러스 RT에 대한 경쟁적인 저해제 또는 바이러스 RT에 대한 선택적인 기질로서 작용한다. 핵산 내로 혼입된 후, 뉴클레오사이드 유사체는 쇄 연장 과정을 종결시킨다. HIV 역전사 효소는 내성 균주가 뉴클레오사이드 유사체를 절단하고 계속 연장시킴으로써 방해를 극복하는 DNA 편집능을 갖는다. 현재 임상적으로 사용되는 NRTI는 지도부딘(AZT), 디다노신(ddI), 잘시타빈(ddC), 스타부딘(d4T), 라미부딘(3TC) 및 테노포비어(PMPA)를 포함한다. NNRTI는 1989년에 최초로 발견되었다. NNRTI는 HIV 역전사 효소상의 비기질-결합 부위에 가역적으로 결합함으로써 활성 부위의 형상을 변화시키거나 중합 효소 활성을 차단하는 알로스테릭(allosteric)한 저해제이다. 부크하이트, 쥬니어(R. W. Buckheit, Jr.)의 문헌[Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection, Expert Opin. Investig. Drugs 2001 10(8) 1423-1442]; 클러크의 문헌[The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV-1 infection, Antiviral Res. 1998 38:153-179]; 모일(G. Moyle)의 문헌[The Emerging Roles of Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors in Antiviral Therapy, Drugs 2001 61(1): 19-26]. 30종이 넘는 구조적 부류의 NNRTI가 실험실에서 확인되었으나, 다음 3가지 화합물만 HIV 요법에 대해 승인되었다: 에파비렌즈, 네비라핀 및 델라비르딘. NNRTI는 처음에는 전도 유망한 화합물 부류로 보여졌으나, 시험관내 연구 및 생체내 연구에 의해 내약성 HIV 균주의 발생에 대한 차단력이 낮고 부류-특이적 독성을 갖다는 것이 금방 밝혀졌다. RT에서의 단일 점 돌연변이만으로도 내약성이 흔히 발생된다. NRTI, PI 및 NNRTI를 사용하는 조합 요법에 의해, 많은 경우에 바이러스 개수(viral load)가 현격하게 저하되고 질병 진행이 느려지기는 하지만, 중요한 치료상의 문제점이 남아 있다. 조합 요법은 모든 환자에게 효과적이지는 않으며, 심각한 부작용이 자주 발생할 가능성이 있고, 신속하게 복제되는 HIV 바이러스는 야생형 단백질 분해 효소 및 역전사 효소의 돌연변이 내약성 변이체를 생성시키는데 기민한 것으로 입증되었다. HIV의 야생형 및 통상적으로 발생되는 내성 균주에 대해 활성을 갖는 보다 안전한 약물이 여전히 요구되고 있다. 벤질-피리다진온 화합물은 심장 활동을 자극하지 않으면서 혈장 콜레스테롤을 감소시킬 수 있는 타이록신 유사체로서 널리 연구되었다. 언더우드(A. H. Underwood) 등의 문헌[A thyromimetic that decreases plasma cholesterol without increasing cardiovascular activity Nature 1986 324(6096): 425-429]; 리슨(P. D. Leeson) 등의 문헌[Selective thyromimetics. Cardiac-sparing thyroid hormone analogs containing 3''-arylmethyl substituents J. Med Chem 1989 32(2):320-326]; 리슨 등의 EP 0188351 호. WO 9624343 호[더닝턴(D. J. Dunnington)]에서는, 옥소-피리다진일메틸 치환된 타이로신이 조혈 작용성 인산 분해 효소 SH2 도메인에 대한 선택적인 길항제이어서, 이들이 적혈구 생성 및 조혈 작용을 증가시키는데 유용할 수 있음을 개시하고 있다. WO 9702023 호(더닝턴) 및 WO 9702024 호(더닝턴)는 또한 이들 화합물이 인간의 Stat 6 SH2 도메인의 특이적인 저해제이고 천식, 알러지성 비염 및 빈혈을 치료하는데 유용할 수 있다고 개시하고 있다. WO 2001085670 호[시오하라(H. Shiohara) 등]에는 순환계 질환을 치료하는데 유용한 관련 말론아마이드 유도체가 개시되어 있다. EP 810218 호[알렌(D. A. Allen) 등]에서는 사이클로옥시게나제 저해제 및 가능성 있는 소염 또는 진통 화합물인 벤조일 치환된 벤질-피리다진온 화합물을 개시하고 있다. 이들 참조문헌중 어느 것도 HIV 감염증에 대한 요법 또는 HIV 역전사 효소의 저해를 교시하고 있지 않다.