천식 및 다른 염증성 또는 면역성 이상들의 치료용ＣＣＲ３ 길항 활성을 갖는 2-페녹시- 및2-페닐설폰아마이드 유도체 document_id A220623012488

케모카인들은 주화성 사이토카인들로 그것의 주요 기능은 염증의 자리에 ㄷ대한 그들의 표면에 적절한 케모카인을 발현하는 염증성 세포들의 이동 및 염증성 세포들의 활성화이다. 케모카인들은 첫번째 두 시스테인이 단일 아미노산에 의하여 분리되어 있는지(C--X--C) 또는 인접하여(C--C) 있는지에 따라서 C--X--C (.알파) 및 C--C(i)의 두 종류가 있다. C-C 계열의 케모카인 중 하나인 에오타신(Eotaxin)은 8.4 kDa (74 아미노산) 폴리펩타이드이고 높은 친화도를 가지고 CCR3 수용체에만 유일하게 결합한다. 인 비트로 및 인 비보에서 에오타신은 CCR3를 발현하는 염증성 세포들의 케모탁시스를 야기한다[Elsner J. , Hochstetter R., Kimming D. 및 Kapp A.: 인간 에오타신은 인간 호산구의 호흡기성 버스트의 강력한 활성자를 나타낸다 Eur. J. Immunol. , 26: 1919-1925,1996]. 케모카인 수용체 CCR3는 에오타신 외에 에오타신-2 (CCL24), RANTES(CCL5), MCP-3 (CCL7) 및 MCP-4 (CCL13)를 포함하는 공지된 리간드들에 결합하는 G단백질-커플된 일곱 막횡단 도메인 수용체이다. CCR3는 만성 천식 병리학과 관련된 염증성 세포에서 발현된다. 그러한 염증성 세포들은 호산구[Sabroe I., Conroy D. M. , Gerard N. P. , Li Y. , Collins P. D. , Post T. W. , Jose P. J. , Williams T. J., Gerard C. J. , Ponath P. D. J. Immunol. 161: 6139-6147,1998], 호염기구들[Uguccioni M. , Mackay C. R. , Ochensberger B. , Loetscher P. , Rhis S. , LaRosa G. J. , Rao P. , Ponath P. D. , Baggiolini M., Dahinden C. A. J. Clin. Invest. 100: 1137-1143,1997], Th2 세포들[Sallusto F. , Mackay C. R., Lanzavecchia A. Science. 277: 2005-2007,1997], 폐 대식세포들[Park I. W. , Koziel H., Hatch W. , Li X. , Du B. , Groopman J. E. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20: 864-71,1999] 및 마스트 쎌[Oliveira S. H. 및 Lukacs N. W. Inflamm. Res. 50:168-174. 2001]을 포함한다. 상피 세포주인 BEAS-2B은 TNF-α 및 IFN-γ로 자극되고, CCR3를 발현하는 것으로도 보고되었다[Stellato C.,Brummet M. E. , Plitt J. R. , Shahabuddin S. , Baroody F. M. , Liu M. , Ponath P. D. , 및 Beck L. A. J. Immunol., 166: 1457-1461,2001]. 동물 모델에서 에오타신-넉 아웃 마우스는 항원 챌린지 후에 감소된 호산 백혈구 증가증을 나타내었다[Rothenberg M. E. , MacLean J. A. , Pearlman E. , Luster A. D. 및 Leder P. J. Exp. Med. , 185: 785-790, 1997]. IL5-/에오타신-ㄷ더블 넉 아웃 마우스에서는 항원 챌린지에 대한 호산 백혈구 증가증 또는 AHR이 없었다[Foster P. S. , Mould A. W. , Yang M. , Mackenzie J. , Mattes J. , Hogan S. P., Mahalingam S. , Mckenzie A. N. J. , Rothenberg M. E. , Young I. G. , Matthaei K. I. 및 Webb D. C. Immunol. Rev. , 179,173-181, 2001]. 임상적으로 에오타신 및 CCR3의 mRNA 및 단백질 발현은 아토피성 천식환자의 폐 조직에서 관찰되고 AHR과 관련이 있고, FEY 및 폐 호산 백혈구 증가증을 감소시킨다[Ying S. , Robin D. S. , Meng Q.,Rottman J. , Kennedy R. , Ringler D. J., Mackay C. R. , Daugherty B. L. , Springer M. S. , Durham S. R. , Williams T. J. 및 Kay A. B.: 아토피성 천식에서 에오타신 및 CCR3 mRNA 및 단백질의 증가된 발현. 기관지 상피 및 내피 세포들에서 기도 과민반응과 에오타신 mRNA의 우세한 동시위치화의 관련성. Eur. J. Immunol. , 27,3507-3516, 1997; Lamkhioued Renzi P. M., AbiYounes S. , GarciaZepada E. A. , Allakhverdi Z. , Ghaffar O., Rothenberg M. D. , Luster A. D. 및 Hamid Q.: 천식 환자의 기도 및 기관지폐 세척 내의 에오타신의 증가된 발현은 염증성 자리에 대한 호산구들의 주화성에 기여한다. J. Immunol. , 159: 4593- 4601,1997 ; Jahnz-Royk K., Plusa T. 및 Mierzejewska J.: 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환 환자의 혈청의 에오타신: 호산구 양이온성 단백질 및 폐 기능과의 상관관계. Mediators of Inflammation, 9: 175-179,2000]. 또 알레르기성 비염에서 에오타신 발현 세포들과 가까이 인접한 코 용종에서 CCR3 발현 Th 림프구들은 호산구들과 동시위치한다[Gerber B.O., Zanni M. P. , Uguccioni M. , Loetscher M. , Mackay C. R., Pichler W. J. , Yawalkar N. , Baggiolini M. 및 Moser B.: 호산구들과 동시 위치하는 T 림프구들에서 에오타신 수용체 CCR3의 기능적 발현. CURRENT BIOLOGY 7: 836- 843,1997]. 게다가 천식에서 위험 인자로 알려진 바이러스 감염(RSV, 인푸루엔자 바이러스)은 조직 호산 백혈구 증가증과 상관이 있는 증가된 에오타신 발현을 야기한다[Matsukura S., Kokubo F., Kubo H., Tomita T., Tokunaga H., Kadokura M., Yamamoto T., Kuroiwa Y., Ohno T., Suzaki H. 및 Adachi M.: 인프루엔자 바이러스 A 감염 후 정상 기도 상피 세포들에 의한 RANTES 발현. Am. J. Respir. Cell and Mol. Biol., 18: 255-264,1998; Saito T., Deskin R. W., Casola A. , Haeberle H. , Olszewska B. , Ernest P. B., Alam R., Ogra P. L. 및 Garofalo R.: 인간 상피 세포들에서 케모카인 생성의 선택적 조절. J. Infec. Dis. , 175: 497-504,1997]. 따라서 CCR3 및 에오타신을 포함한 관련된 케모카인의 결합은 천식, 비염 및 알레르기성 질환 및 루마티스성 관절염과 같은 자가면역 질환, 그레이브스 질환 및 동맥경화를 포함하는 염증성 및 면역조절 이상의 중요한 조절자인 것을 알 수 있다. CCR3의 결합 및 관련된 케모카인은 HIV를 포함하는 바이러스 감염들의 중요한 요소이다[(Marone G, de Paulis A, Florio G, Petraroli A, Rossi F,Triggiani M.: Int Arch Allergy Immunol 2001 Jun; 125 (2) /89-95), (Li Y 외 : Blood 2001 Jun 1; 97(11) : 3484- 90), 및 (Marone G, Florio G, Petraroli A, Triggiani M, de Paulis A: Trends Immunol 2001 May; 22 (5): 229-32) ], 폐 육아종 (Ruth JH, Lukacs NW, Warmington KS, Polak TJ, Burdick M, Kunkel SL, Strieter RM, Chensue SW: J Immunol 1998 Oct 15; 161 (8): 4276-82), and 알츠하이머 질환(Xia MQ, Qin SX, Wu LJ, Mackay CR, 및 Hyman BT: Am J Pathol 1998 Ju1 ; 153 (1): 31-37). 따라서 CCR3은 주요한 타겟이고 CCR3의 길항은 그러한 염증성 및 면역조절성 이상 및 질환의 치료에 효과적일 것이다. WO 2000/76514 및 WO 2000/76513은 하기 화학식에서 나타낸 CCR3 활성을 포함하는 케모카인 수용체의 사이클로펜틸 조절자를 기재한다: 여기서 X", x, y,R1'',R2'',R3'',R4'' R5'', R6'' R7'' 및 R8''은 명세서에 정의되었다. 다른 출원서에는 또한 CCR3 조절자를 기재한다. 그러나 참고문헌 및 다른 참고문헌 어디에도 CCR3 길항 활성을 갖는 단순한 벤젠설폰아마이드 유도체들을 기재하지 않는다. 효과적인 CCR3 길항 활성을 갖는 화합물의 개발은 바람직한 CCR3 활성과 관련된 질환들의 예방 및 치료에 유용할 수 있다.