올리고머 합성용 중합체성 비드 document_id A220623037776

고체 상태 합성은 광범위한 중합체성 화합물 예컨대 핵염기-함유 중합체 (예를 들어 올리고뉴클레오티드 및 이의 유사체), 아미노산 함유 중합체 (예를 들어 단백질, 펩티드, 및 이의 유사체)의 제조에 적용가능하다. 고체 상태 합성은 조합 방법에 의한 화합물의 제조에 또한 적용가능하다. 올리고뉴클레오티드는 다양한 생물학적 및 생화학적 용도에서 사용되어 왔다. 이는 중합효소 연쇄 반응 (PCR)용 프라이머 및 프로브로서, 표적 확인, 약물 발견 및 개발에서 사용되는 안티센스(antisense) 작용제로서, 리보자임으로서, 앱타머(aptamer)로서, 및 면역계의 일반적인 자극제로서 사용되어 왔다. 올리고뉴클레오티드의 인기가 증가함에 따라, 더 큰 크기의 뱃치(batch), 및 더 많은 수의 소형 뱃치에 대한 요구가 점차 증가되었다. 추가적으로, 올리고뉴클레오티드 합성 비용을 감소시키는 것, 및 올리고뉴클레오티드 생성물의 순도를 개선시키고 수율을 증가시키는 것에 대한 강조가 증가되었다. 다수의 혁신이 올리고뉴클레오티드 합성 분야에 도입되었다. 이러한 혁신 중에서, 우수한 직교성 보호기, 활성화제, 시약 및 합성 조건이 개발되었다. 올리고뉴클레오티드 자체가 다양하게 변형 및 개선되었다. 이러한 것들 중에는, 특정 표적에 대한 올리고뉴클레오티드의 친화력을 개선시키는 화학, 생체내 올리고뉴클레오티드의 안정성을 증가시키는 화학, 올리고뉴클레오티드의 약동학적 (PK) 및 독성학적 (Tox) 성질을 증강시키는 화학 등이 있다. 이러한 신규 화학에는 올리고뉴클레오티드의 1개 이상의 구성성분 부분의 화학적 변형이 일반적으로 수반된다. 따라서 용어 "올리고뉴클레오티드"는 천연-발생 올리고뉴클레오티드, 뿐만 아니라 변형 올리고뉴클레오티드가 포함되는 화합물의 부류를 포함한다. 천연-발생 올리고뉴클레오티드 및 변형 올리고뉴클레오티드 모두 다양한 환경에 유용한 것으로 증명되었고, 채택된 특정 변형을 설명하기 위해 이루어진 적절한 변형과 함께 유사한 공정에 의해 모두 제조될 수 있다. 천연 발생 올리고뉴클레오티드, 즉, 짧은 가닥의 DNA 또는 RNA는 하기에 각각 올리고-RNA 및 올리고-DNA로 명명된 하기 화학식의 구성원인 것으로 구현될 수 있다: [식중, m은 1 내지 약 100의 정수이고, Bx는 천연 발생 핵염기이다]. 포스페이트가 중성 pH에서 쉽게 해리되기 때문에, 생리적인 pH에서, 올리고뉴클레오티드는 음이온으로 발생하고, 일반적으로 올리고뉴클레오티드는 염으로서 무정형 또는 결정질의 고체 상으로 발생할 것이다. 따라서, 달리 변형되지 않는 한, 용어 "올리고뉴클레오티드"는 상기의 각각의 음이온성, 염 및 유리 산 형태를 포함한다. 본질적으로, 천연 발생 올리고뉴클레오티드는 하기 뉴클레오티드로 표시되는 단량체성 서브유닛 m개의 올리고머인 것으로 생각될 수 있다: [식중, 각각의 Bx는 핵염기이고, 마지막 잔기는 뉴클레오시드 (즉, 3'-포스페이트 기가 없는 뉴클레오티드)이다]. 상기 언급된 바와 같이, 올리고뉴클레오티드의 친화력, 안정성, PK, Tox, 및 기타 성질을 개선시키기 위해, 다양한 화학 변형이 올리고뉴클레오티드에 이루어졌다. 일반적으로, 용어 올리고뉴클레오티드는, 현재 당업계에서 사용되는 바와 같이, 하기 화학식의 화합물을 특히 포함한다: [식중, m은 1 내지 약 100의 정수이고, 각각의 G1은 O 또는 S이고, 각각의 G2는 OH 또는 SH이고, 각각의 G3는 O, S, CH2, 또는 NH이고, 각각의 G5는 O, S, CH2, CFH, CF2, -CH=CH- 등과 같은 2가 모이어티(moiety)이고, 각각의 R2'은 H, OH, O-rg (식중, rg는 제거가능한 보호기이다), 2'-치환체이거나, 또는 R4'와 함께 다리를 형성하고, 각각의 R3'은 H, 치환체이거나, 또는 R4'와 함께 다리를 형성하고, 각각의 R4'는 H, 치환체이거나, 또는 R2'와 함께 다리를 형성하거나, R3'와 함께 다리를 형성하거나, 또는 R5'와 함께 다리를 형성하고, 각각의 q는 0 또는 1이고, 각각의 R5'은 H, 치환체이거나, 또는 R4'와 함께 다리를 형성하고, 각각의 G6는 O, S, CH2 또는 NH이고, 각각의 G7은 H, PO3H2, 또는 공액 기이고, 각각의 Bx는 본원에 기술된 바와 같은 (즉 천연 발생 또는 변형) 핵염기이다]. 올리고뉴클레오티드의 표준 합성 방법에는 [Caruthers et al.]에 의해 최초로 기술된 고체 상 방법이 포함된다 (예를 들어, 참조문헌으로 본원에 포함된 미국 특허 5,750,666, 특히 올리고뉴클레오티드, 특히 포스포로티오에이트 올리고뉴클레오티드 제조의 출발 재료 및 일반적인 방법이 개시되어 있고 참조문헌으로 본원에 명확하게 포함되는 부분인 컬럼 3-58 참조). 이러한 방법은 추후에 [Koester et al.]에 의해 개선되었다 (예를 들어, 참조문헌으로 본원에 포함된 미국 특허 RE34,069, 특히 개시되어 있고 참조문헌으로 본원에 특히 포함되는 부분인 컬럼 참조). 이러한 방법은 하기에 더욱 상세하게 논의된 바와 같이 다양한 발명가들에 의해 더욱 개선되었다. 특히 RNA 합성 방법이 각각 참조문헌으로 전체적으로 본원에 포함된 미국 특허 6,111,086, 6,008,400, 및 5,889,136에 개시되어 있다. 참조문헌으로 본원에 명백하게 포함되는 미국 특허 6,008,400의 컬럼 7-20이 특히 관련된다. [Koester et al.]의 방법에 의해 올리고뉴클레오를 제작하기 위한 일반적인 공정이 하기에 기술될 것이다. 먼저, 적절한 뉴클레오시드를 고체 지지체 매체 (SS)에 링커를 통해 공유결합으로 연결시킴으로써 합성 지지체를 제조한다. 이같은 합성 지지체는 하기와 같다: [식중, SS는 고체 지지체 매체이고, LL은 G3를 통해 뉴클레오시드를 지지체에 연결시키는 연결 기이다]. 일반적으로 연결 기는 합성 동안 최종 3'-뉴클레오시드 (및 따라서 발생기의 올리고뉴클레오티드)를 고체 지지체 매체에 공유 결합시키지만, 5'-보호기 및 적용가능하다면 임의의 2'-보호기가 제거되는 조건에 직교인 조건 하에 절단되는 2관능성 기이다. T'은 제거가능한 보호기이고, 나머지 변수는 앞서 정의되었으며, 하기에 더욱 상세하게 기술된다. 적절한 합성 지지체는 Amersham Biosciences로부터 상표명 Primer Support 200™으로 수득될 수 있다. 그 후 합성 지지체가 부착된 고체 지지체 매체를 적절한 용매, 예를 들어 아세토니트릴에서 팽윤시키키고, 적절한 고체 상 합성 기구, 예컨대 Amersham Biosciences로부터 입수가능한 합성기 중 하나, 예컨대 AKTAoligopilot™, 또는 OligoProcess™ 상표 DNA/RNA 합성기의 컬럼 내로 도입할 수 있다. 상기 방법에서, 합성은 올리고머의 3'-말단에서 5'-말단으로 수행된다. 각각의 사이클에서, 하기의 단계들이 수행된다: (1) T'의 제거, (2) 커플링(coupling), (3) 산화, (4) 캡핑(capping). 각각의 단계 (1)-(4)에 1회 이상의 세척 단계가 이어질 수 있고, 일반적으로 이어지며, 이로써 가용성 재료를 컬럼으로부터 세척하기 위해, 또는 시약 및/또는 활성화제를 컬럼을 통과하여 밀어내기 위해, 또는 양쪽 모두를 위해 세정 용매가 컬럼 내로 도입된다. 단계 (1)-(4)가 하기에 묘사된다: 일반적으로, T'은 합성 말기에 고체 지지체 매체로부터 올리고뉴클레오티드를 절단하는데 사용된 것들, 뿐만 아니라 합성 동안 사용된 다른 보호기를 제거하는데 사용된 것들에 직교인 조건 하에 제거될 수 있도록 선택된다. 올리고뉴클레오티드 합성에 대해 당업계에서 인정된 보호기는 DMT (4,4'-디메톡시트리틸)이다. DMT 기는 약한 산 조건 하에 제거가능하기 때문에 특히 유용하다. 따라서, 허용가능한 제거 시약은 적절한 용매, 예컨대 아세토니트릴 내의 3％ DCA이다. 사용되는 경우, 세척 용매는 편리하게 아세토니트릴일 수 있다. 전형적으로 지지체는 제어 세공 유리 또는 중합체성 비드 지지체이다. 일부 중합체성 지지체가 하기 특허에 개시되어 있다: 각각 참조문헌으로 본원에 명확하게 포함된, 미국 특허 6,016,895; 미국 특허 6,043,353; 미국 특허 5,391,667 및 미국 특허 6,300,486. 보호기 T'의 제거 후, 합성 사이클의 다음 단계는 다음 뉴클레오시드 합성단위체(synthon)의 커플링이다. 이는 지지체에 결합된 탈보호된 뉴클레오시드를, 하기에 제시된 바와 같이, 활성화제의 존재 하에 뉴클레오시드 포스포르아미디트와 반응시킴으로써 달성된다: 아미디트는 하기의 구조를 갖는다: [식중, pg는 인 보호기, 예컨대 시아노에틸 기이고, NRN1RN2는 아민 이탈기, 예컨대 디이소프로필 아미노이다]. 아미디트의 제작에 관한 정보에 대해서는 [Koester et al., 상기 문헌] 참조. 전형적으로 사용되는 활성화제로는, 예를 들어, 테트라졸, 디시아노 이미다졸, 또는 피리디늄 염이 포함된다. 기타 적절한 아미디트, 및 아미디트의 제작 방법은 하기 특허에 기재되어 있다: 특히 아미디트의 제작에 특히 관련되어 있기 때문에, 각각 참조문헌으로 본원에 명확하게 포함된, 미국 특허 6,133,438; 미국 특허 5,646,265; 미국 특허 6,124,450; 미국 특허 5,847,106; 미국 특허 6,001,982; 미국 특허 5,705,621; 미국 특허 5,955,600; 미국 특허 6,160,152; 미국 특허 6,335,439; 미국 특허 6,274,725; 미국 특허 6,329,519. 적절한 활성화제는 [Caruther et al.]의 특허 및 [Koester et al.]의 특허에 기재되어 있다. 특히 적절한 활성화제는 하기 특허에 기재되어 있다: 각각 참조문헌으로 본원에 명백하게 포함된, 미국 특허 6,031,092 및 미국 특허 6,476,216. 합성 사이클의 다음 단계는 산화이고, 이는 P(III) 종이 적절한 산화제로 P(V) 산화 단계로 산화되는 것을 가리킨다: [식중, G1은 O 또는 S이다]. 산화제는 G1의 도입에 적절한 산화 작용제이다. G1이 산소인 경우, 적절한 산화제는 상기의 [Caruthers et al.]의 특허에 기재되어 있다. G2가 황인 경우, 산화제는 티아화(thiation) 작용제 또는 황-전달 시약으로 또한 지칭될 수 있다. 적절한 티아화 작용제로는 소위 보케이지(Beaucage) 시약, 3H-1,2-벤조티올, 페닐아세틸 디술피드 (PADS로 또한 지칭됨; 예를 들어 각각 참조문헌으로 본원에 포함된 미국 특허 6,114,519 및 6,242,591 참조) 및 티오우람 디술피드 (예를 들어, 미국 특허 5,166,387에 개시된 N,N,N',N'-테트라메틸티오우람 디술피드)가 포함된다. 세척은 적절한 용매, 예컨대 아세토니트릴일 수 있다. 산화 단계에 캡핑 단계가 이어지고, 이는 본원에 도해되지는 않았지만 합성에 중요한 단계인데, 단계 1에서 커플링 단계가 진행되지 않은 유리 5'-OH 기가 후속 합성 사이클에서 커플링되는 것이 차단되도록 하기 때문이다. 적절한 캡핑 시약은 [Caruthers et al.]의 특허, [Koester et al.]의 특허, 및 본원에 기술된 기타 특허에 기재되어 있다. 적절한 캡핑 시약에는 무수 아세트산 및 N-메틸이미다졸의 배합물이 포함된다. 합성 사이클 단계 (1)-(4)를 (원한다면) n-1회 반복하여 지지체-결합 올리고뉴클레오티드를 생산한다: [식중, 각각의 변수는 본원에 정의된 바와 같다]. 일반적으로, 보호기 pg는 상기의 [Caruthers et al.] 또는 [Koester et al.]에 기술된 바와 같은 방법에 의해 제거될 수 있다. pg가 시아노에틸 기인 경우, [Koester et al.]의 방법, 예를 들어 염기성 용액과의 반응이 인 보호기의 제거에 일반적으로 적절하다. 일부 경우에는, N1-시아노에틸 티미딘 기와 같은 부가물의 형성을 피하는 것이 바람직하다. 이러한 경우에, 참조문헌으로 본원에 명백하게 포함된 미국 특허 6,465,628에 교시된 바와 같은 트리에틸아민 (TEA)과 같은 3차 아민 시약을 포함하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 핵염기가 보호되는 경우, 이는 염기성 조건 하에 탈보호된다. 탈보호된 올리고뉴클레오티드가 지지체로부터 절단되어 하기의 5'-보호 올리고뉴클레오티드가 제공되고: 그 후, 이를 역상 액체 크로마토그래피에 의해 정제하고, 아세트산에서 5'-말단을 탈보호시키고, 탈염시키고, 동결건조시키거나 다른 방식으로 건조시키고, 필요할 때까지 불활성 대기에서 보관할 수 있다. 임의로, G3H 기를 공액 기로 유도체화시킬 수 있다. 생성된 올리고뉴클레오티드는 하기 화학식을 갖는 것으로 가시화될 수 있다: 고체 상 지지체 매체 상에서의 합성이 공지되어 있지만, 특히 로딩 (고체 지지체 매체 1 g 당 고체 지지체 매체에 결합된 첫번째 뉴클레오시드의 mmol, 또는 간단히 mmol/g로 표시됨), 다양한 합성 사이클 동안의 일관된 팽윤성, 및 합성 동안 생산된 전장 올리고머의 품질과 관련하여, 성질이 개선된 고체 지지체 매체가 요구된다. 추가적으로, 지지체는 제작하기 쉬워야 한다. 본 발명은 이러한 것들, 뿐만 아니라 또다른 중요한 목적에 관한 것이다. 발명의 개요 일부 실시양태에서, 본 발명은 유기상을 제공하는 단계 및 중합체성 비드를 형성시키는데 효과적인 시간, 온도 및 압력 조건 하에 상기 유기상을 수성상과 접촉시키는 단계를 포함하는 중합체성 비드의 제조 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 유기상은 단량체, 개시제 및 유기 용매(들)을 포함하고, 수성상은 물 및 분산 시약을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 단량체는 올레핀 단량체, 가교 단량체 및 관능화 단량체를 포함한다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 유기 용매(들)은 1종 이상의 액체 탄화수소; 및/또는 탄소수 5 내지 12의 알콜을 포함한다. 본 발명의 또다른 바람직한 실시양태에서, 올레핀 단량체는 1종 이상의 아릴-비닐 화합물을 포함하고, 바람직하게는 스티렌 및/또는 에틸스티렌을 포함한다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 가교 단량체는 2개의 비-공액 비닐 기를 갖는, 바람직하게는 2개의 비-공액 비닐 기가 5 또는 6원의 방향족 고리인 방향족 모이어티에 부착된 올레핀계 가교 단량체이고, 가장 바람직하게는 디비닐벤젠이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 관능화 단량체는 탈보호될 때 산 또는 산 무수물과 반응하여 에스테르 또는 아미드를 형성할 수 있는 관능기가 산출되는 보호된 관능 기를 갖는 올레핀계 단량체, 또는 보호된 히드록실기를 갖는 올레핀계 단량체이고, 바람직하게는 아세톡시스티렌이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 개시제는 안정화된 과산화물 또는 아조 화합물이고, 가장 바람직하게는 벤조일퍼옥시드이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 유기 용매는 1종 이상의 액체 알칸, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 및/또는 탄소수 5 내지 12의 알콜이고, 바람직하게는 유기 용매는 1종 이상의 옥탄, 가장 바람직하게는 이소옥탄, 및/또는 2-에틸헥사놀을 포함한다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 분산 시약은 폴리알콜, 바람직하게는 폴리비닐알콜을 포함한다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 다양한 성분들이 하기의 양으로 존재한다: 초기에 단량체 중에 존재하는 올레핀 단량체의 중량 백분율은 약 60％ 내지 약 96％이고; 초기에 단량체 중에 존재하는 가교 단량체의 중량 백분율은 약 3％ 내지 9.9％이고; 초기에 단량체 중에 존재하는 관능화 단량체의 중량 백분율은 약 1％ 내지 약 20％이고; 초기에 유기상에 존재하는 단량체의 중량 백분율은 약 33％ 내지 약 67％이고; 초기에 유기상에 존재하는 유기 용매의 중량 백분율은 약 33％ 내지 약 67％이고; 유기 용매 중에 존재하는 액체 탄화수소의 중량 백분율은 약 0％ 내지 약 80％이고; 초기에 유기 용매 중에 존재하는 탄소수가 5 내지 12인 알콜의 중량 백분율은 약 20％ 내지 약 100％이고; 초기에 수성상에 존재하는 분산 시약의 중량 백분율은 약 0.01％ 내지 약 20％이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 다양한 성분들이 하기의 양으로 존재한다: 초기에 단량체 중에 존재하는 올레핀 단량체의 중량 백분율은 약 75％ 내지 약 94％이고; 초기에 단량체 중에 존재하는 가교 단량체의 중량 백분율은 약 4％ 내지 9.9％이고; 초기에 단량체 중에 존재하는 관능화 단량체의 중량 백분율은 약 2％ 내지 약 10％이고; 초기에 유기상에 존재하는 단량체의 중량 백분율은 약 35％ 내지 약 60％이고; 초기에 유기상에 존재하는 유기 용매의 중량 백분율은 약 40％ 내지 약 65％이고; 유기 용매 중에 존재하는 탄화수소의 중량 백분율은 약 5％ 내지 약 70％이고; 초기에 유기 용매 중에 존재하는 탄소수가 5 내지 12인 알콜의 중량 백분율은 약 30％ 내지 약 95％이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 다양한 성분들이 하기의 양으로 존재한다: 초기에 단량체 중에 존재하는 올레핀 단량체의 중량 백분율은 약 82％ 내지 약 91.5％이고; 초기에 단량체 중에 존재하는 가교 단량체의 중량 백분율은 약 5.5％ 내지 9.9％이고; 초기에 단량체 중에 존재하는 관능화 단량체의 중량 백분율은 약 3％ 내지 약 8％이고; 초기에 유기상에 존재하는 단량체의 중량 백분율은 약 40％ 내지 약 50％이고; 초기에 유기상에 존재하는 유기 용매의 중량 백분율은 약 50％ 내지 약 60％이고; 유기 용매 중에 존재하는 액체 탄화수소의 중량 백분율은 약 10％ 내지 약 60％이고; 초기에 유기 용매 중에 존재하는 탄소수가 5 내지 12인 알콜의 중량 백분율은 약 40％ 내지 약 90％이다. 본 발명의 또다른 특정 실시양태에서, 상기 유기상을 상기 수성상과 접촉시키는 단계는 약 25℃ 내지 약 95℃, 더욱 바람직하게는 약 70℃ 내지 약 85℃, 가장 바람직하게는 약 75℃ 내지 약 80℃의 온도에서 일어난다. 본 발명은 가교 단량체를 포함하는 다수의 단량체로부터 제조된 폴리스티렌 지지체를 사용하는 것을 포함하는, 소정의 서열의 폴리뉴클레오티드의 합성 방법으로, 상기 다수의 단량체 중에 초기에 존재하는 가교 단량체가 약 3 중량％ 내지 9.9 중량％인 방법을 또한 제공한다. 일부 바람직한 실시양태에서, 상기 다수의 단량체 중에 초기에 존재하는 가교 단량체는 약 5.5％ 내지 9.9％이고, 가장 바람직하게는 약 7％이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 가교 단량체는 디비닐벤젠이다. 본 발명은 임의의 본원에 기술된 방법에 의해 형성된 중합체성 비드를 또한 제공한다. 일부 실시양태에서, 비드의 로딩 용량은 비드 1g 당 약 100 μ㏖ 내지 비드 1g 당 약 350 μ㏖이다. 일부 실시양태에서, 비드의 평균 입자 크기는 약 5 내지 약 500 ㎛, 바람직하게는 약 10 내지 약 300 ㎛, 가장 바람직하게는 약 30 내지 약 150 ㎛이다. 일부 실시양태에서, 비드의 평균 세공 크기는 약 5 내지 약 500 nm, 바람직하게는 약 10 내지 약 100 nm, 가장 바람직하게는 약 20 내지 약 100 nm이다. 일부 실시양태에서, 비드의 비표면적은 약 5 내지 약 200 ㎡/g, 바람직하게는 약 10 내지 약 100 ㎡/g 가장 바람직하게는 약 20 내지 약 70㎡/g이다. 본 발명은 하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제공한다: [식중: G3는 O, S, CH2, 또는 NH이고; G5는 O, S, CH2, CFH, CF2, 또는 -CH=CH-이고; G6는 O, S, CH2, 또는 NH이고; 각각의 R2'는 H, OH, O-rg (식중, rg는 제거가능한 보호기이다), 2'-치환체이거나, 또는 R4'와 함께 다리를 형성하고; 각각의 R3'은 H, 치환체이거나, 또는 R4'와 함께 다리를 형성하고; 각각의 R4'는 H, 치환체이거나, 또는 R2'와 함께 다리를 형성하거나, R3'와 함께 다리를 형성하거나, 또는 R5'와 함께 다리를 형성하고; q는 0 또는 1이고; R5'은 H, 치환체이거나, 또는 R4'와 함께 다리를 형성하고; Bx는 핵염기이고; T'는 H 또는 제거가능한 보호기이고; LL은 연결 모이어티이고; SS는 본원에 기술된 방법에 의해 생산된 비드이다]; [식중: m은 0 내지 약 100의 정수이고; 각각의 G1은 O 또는 S이고; 각각의 G2는 OH 또는 SH이고; 각각의 G3는 O, S, CH2, 또는 NH이고; 각각의 G5는 O, S, CH2, CFH, CF2, 또는 -CH=CH-이고; 각각의 R2'은 H, OH, O-rg (식중, rg는 제거가능한 보호기이다), 2'-치환체이거나, 또는 R4'와 함께 다리를 형성하고; 각각의 R3'은 H, 치환체이거나, 또는 R4'와 함께 다리를 형성하고; 각각의 R4'는 H, 치환체이거나, 또는 R2'와 함께 다리를 형성하거나, R3'와 함께 다리를 형성하거나, 또는 R5'와 함께 다리를 형성하고; 각각의 q는 0 또는 1이고; 각각의 R5'은 H, 치환체이거나, 또는 R4'와 함께 다리를 형성하고; 각각의 G6는 독립적으로 O, S, CH2 또는 NH이고; 각각의 Bx는 핵염기이고; pg는 제거가능한 인 보호기이고; T'는 제거가능한 보호기이고; LL은 연결 모이어티이고; SS는 본원에 기술된 방법에 의해 생산된 비드이다]. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 (a) 올레핀 단량체, 가교 단량체, 관능화 단량체 및 개시제를 포함하는 유기상을 제공하는 단계; 및 (b) 중합체성 비드가 형성되기에 효과적인 시간, 온도 조건 하에 유기상을 수성상과 접촉시키는 단계를 포함하는 중합체성 비드의 제조 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 수성상은 물 및 분산 시약을 포함하고, 분산 시약은, 일부 실시양태에서, 폴리알콜, 예를 들어 폴리비닐 알콜을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성상은 물 및 분산 시약을 포함하고, 분산 시약은, 일부 실시양태에서, 폴리알콜을 포함하며; 유기상은 1종 이상의 액체 탄화수소 및/또는 탄소수 5 내지 12의 알콜을 포함하는 유기 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 올레핀 단량체는 단일 비-방향족 불포화 기를 함유한다. 일부 추가적인 실시양태에서, 올레핀 단량체는 아릴-비닐 화합물, 예를 들어 스티렌이다. 일부 실시양태에서, 가교 단량체는 올레핀계 가교 단량체이다. 일부 실시양태에서, 가교 단량체는 2개의 비-공액 비닐 기를 갖는 올레핀계 가교 단량체이다. 일부 추가적인 실시양태에서, 가교 단량체는 2개의 비-공액 비닐 기가 5 또는 6원의 방향족 고리인 방향족 모이어티에 부착된 올레핀계 가교 단량체이다. 일부 실시양태에서, 가교 단량체는 디비닐벤젠이다. 일부 실시양태에서, 관능화 단량체는 보호된 관능기를 갖는 올레핀계 관능화 단량체이고, 보호된 관능기가 탈보호될 때, 산 또는 산 무수물과 반응하여 바람직하게는 에스테르 또는 아미드를 형성할 수 있는 관능기가 산출된다. 일부 실시양태에서, 관능화 단량체는 보호된 히드록실기를 갖는 올레핀계 단량체이다. 일부 실시양태에서, 관능화 단량체는 1개 이상의 프로파노일옥시스티렌 또는 아세톡시스티렌이고, 아세톡시스티렌이 가장 특히 바람직하다. 일부 실시양태에서, 유기상은 유기 용매를 추가로 포함하고, 이는, 일부 실시양태에서, 1종 이상의 액체 탄화수소 및/또는 탄소수 5 내지 12의 알콜을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유기 용매는 1종 이상의 액체 탄화수소, 예를 들어 1종 이상의 액체 알칸, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 예를 들어 옥탄, 예를 들어 이소옥탄 및/또는 탄소수 5 내지 12의 알콜, 예를 들어 2-에틸헥사놀을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중합 개시제는 안정화된 과산화물, 예를 들어 벤조일퍼옥시드 또는 아조 화합물이다. 일부 실시양태에서, 올레핀 단량체는 아릴-비닐 화합물이고, 가교 단량체는 2개의 비-공액 비닐 기를 갖는 올레핀계 가교 단량체이다. 추가적인 실시양태에서, 올레핀 단량체는 아릴-비닐 화합물이고, 가교 단량체는 2개의 비-공액 비닐 기가 5 또는 6원의 방향족 고리인 방향족 모이어티에 부착된 올레핀계 가교 단량체이다. 일부 추가적인 실시양태에서, 올레핀 단량체는 스티렌이고, 가교 단량체는 디비닐벤젠이다. 일부 추가적인 실시양태에서, 올레핀 단량체는 아릴-비닐 화합물이고, 관능화 단량체는 탈보호될 때 산 또는 산 무수물과 반응하여 바람직하게는 에스테르 또는 아미드를 형성할 수 있는 관능기가 산출되는 보호된 관능기를 갖는 올레핀계 단량체이다. 일부 실시양태에서, 올레핀 단량체는 아릴-비닐 화합물이고, 관능화 단량체는 보호된 히드록실기를 갖는 올레핀계 단량체이다. 추가적인 실시양태에서, 올레핀 단량체는 스티렌 또는 에틸스티렌이고, 관능화 단량체는 아세톡시스티렌이다. 추가적인 실시양태에서, 가교 단량체는 2개의 비-공액 비닐 기가 5 또는 6원의 방향족 고리인 방향족 모이어티에 부착된 올레핀계 단량체이고, 관능화 단량체는 탈보호될 때 산 또는 산 무수물과 반응하여 에스테르 또는 아미드를 형성할 수 있는 관능기가 산출되는 보호된 관능기를 갖는 올레핀계 단량체이다. 추가적인 실시양태에서, 가교 단량체는 2개의 비-공액 비닐 기가 5 또는 6원의 방향족 고리인 방향족 모이어티에 부착된 올레핀계 가교 단량체이고, 관능화 단량체는 보호된 히드록실기를 갖는 올레핀계 단량체이다. 추가적인 실시양태에서, 가교 단량체는 디비닐벤젠이고, 관능화 단량체는 아세톡시스티렌이다. 일부 실시양태에서, 올레핀 단량체는 아릴-비닐 화합물이고, 가교 단량체는 2개의 비-공액 비닐 기가 5 또는 6원의 방향족 고리인 방향족 모이어티에 부착된 올레핀계 가교 단량체이고, 관능화 단량체는 탈보호될 때 산 또는 산 무수물과 반응하여 에스테르 또는 아미드를 형성할 수 있는 관능기가 산출되는 보호된 관능기를 갖는 올레핀계 단량체이다. 추가적인 실시양태에서, 올레핀 단량체는 아릴-비닐 화합물이고, 가교 단량체는 2개의 비-공액 비닐 기가 5 또는 6원의 방향족 고리인 방향족 모이어티에 부착된 올레핀계 가교 단량체이고, 관능화 단량체는 보호된 히드록실기를 갖는 올레핀계 단량체이다. 추가적인 실시양태에서, 올레핀 단량체는 스티렌이고, 가교 단량체는 디비닐벤젠이며, 관능화 단량체는 아세톡시스티렌이다. 각각의 상기 실시양태 중 일부에서, 수성상은 물 및 분산 시약이고, 분산 시약은, 일부 실시양태에서, 폴리비닐알콜을 포함한다. 상기 방법의 일부 실시양태에서, 상기 접촉은 수성상 및 유기상을, 예를 들어 수성상 및 유기상을 교반시킴으로써, 진탕시키는 것을 추가로 포함한다. 추가적인 실시양태에서, 본 발명의 방법은 비드를 세척하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 비드는 1종 이상의 세척 용매로 세척되고, 세척 용매 중 적어도 하나는 아세톤, 물 또는 메탄올을 포함한다. 상기 방법의 일부 실시양태에서, 디비닐벤젠은 초기에 유기상에 존재하는 전체 단량체의 약 3 내지 약 20 중량％; 또는 초기에 유기상에 존재하는 전체 단량체의 약 4 내지 약 15 중량％; 또는 초기에 유기상에 존재하는 전체 단량체의 약 5.5 내지 약 10 중량％인 양으로 초기에 유기상에 존재한다. 상기 방법의 일부 실시양태에서, 아세톡시스티렌은 초기에 유기상에 존재하는 전체 단량체의 약 1 내지 약 20 중량％; 또는 초기에 유기상에 존재하는 전체 단량체의 약 2 내지 약 10 중량％; 또는 초기에 유기상에 존재하는 전체 단량체의 약 3 내지 약 8 중량％인 양으로 초기에 유기상에 존재한다. 수성상이 물 및 분산 시약을 포함하는 일부 실시양태에서, 유기상은 1종 이상의 액체 탄화수소 및/또는 탄소수 5 내지 12의 알콜을 포함하는 유기 용매를 추가로 포함한다. 일부 이같은 실시양태에서, 초기에 유기상에 존재하는 유기 용매의 중량 백분율은 약 33％ 내지 약 67％이고; 초기에 유기상에 존재하는 전체 단량체의 중량 백분율은 약 33％ 내지 약 67％이고; 초기에 전체 단량체 중에 존재하는 올레핀 단량체의 중량 백분율 약 60％ 내지 약 96％이고; 초기에 단량체 중에 존재하는 가교 단량체의 중량 백분율은 약 3％ 내지 약 20％이고; 초기에 단량체 중에 존재하는 관능화 단량체의 중량 백분율은 약 1％ 내지 약 20％이고; 유기 용매 중에 존재하는 탄화수소의 중량 백분율은 약 0％ 내지 약 80％이고; 초기에 유기 용매 중에 존재하는 탄소수 5 내지 12의 알콜의 중량 백분율은 약 20％ 내지 약 100％이다. 추가적인 이같은 실시양태에서, 초기에 유기상에 존재하는 유기 용매의 중량 백분율은 약 40％ 내지 약 65％이고; 초기에 유기상에 존재하는 전체 단량체의 중량 백분율은 약 35％ 내지 약 60％이고; 초기에 단량체 중에 존재하는 올레핀 단량체의 중량 백분율은 약 75％ 내지 약 94％이고; 초기에 전체 단량체 중에 존재하는 가교 단량체의 중량 백분율은 약 4％ 내지 약 15％이고; 초기에 전체 단량체 중에 존재하는 관능화 단량체의 중량 백분율은 약 3％ 내지 약 8％이고; 유기 용매 중에 존재하는 탄화수소의 중량 백분율은 약 5％ 내지 약 70％이고; 초기에 유기 용매 중에 존재하는 탄소수 5 내지 12의 알콜의 중량 백분율은 약 30％ 내지 약 95％이다. 추가적인 이같은 실시양태에서, 초기에 유기상에 존재하는 유기 용매의 중량 백분율은 약 50％ 내지 약 60％이고; 초기에 유기상에 존재하는 전체 단량체의 중량 백분율은 약 40％ 내지 약 50％이고; 초기에 전체 단량체 중에 존재하는 올레핀 단량체의 중량 백분율은 약 82％ 내지 약 91.5％이고; 초기에 전체 단량체 중에 존재하는 가교 단량체의 중량 백분율은 약 5.5％ 내지 약 10％이고; 초기에 단량체 중에 존재하는 관능화 단량체의 중량 백분율은 약 3％ 내지 약 8％이고; 유기 용매 중에 존재하는 탄화수소의 중량 백분율은 약 10％ 내지 약 60％이고; 초기에 유기 용매 중에 존재하는 탄소수 5 내지 12의 알콜의 중량 백분율은 약 40％ 내지 약 90％이다. 일부 이같은 실시양태에서, 분산 시약은 폴리비닐알콜을 포함한다. 추가적인 이같은 실시양태에서, 올레핀 단량체는 스티렌 또는 에틸스티렌이고, 가교 단량체는 디비닐벤젠이고, 관능화 단량체는 아세톡시스티렌이고, 탄화수소는 이소옥탄이고, 탄소수 5 내지 12의 알콜은 2-에틸헥사놀이다. 일부 이같은 실시양태에서, 초기에 수성상에 존재하는 분산 시약의 중량 백분율은 약 0.01％ 내지 약 20％이다. 본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 유기상 및 수성상은 약 25℃ 내지 약 95℃; 또는 약 40℃ 내지 약 90℃; 또는 약 70℃ 내지 약 85℃; 또는 약 75℃ 내지 약 80℃의 온도로 가열된다. 본 발명은 (a) 본 발명의 방법에 의해 생산된 중합체성 비드를 제공하고, 임의로 상기 비드를 활성화 시약과 반응시켜 활성화된 중합체성 비드를 제공하는 단계; (b) 상기의 임의로 활성화된 중합체성 비드를 1개 이상의 연결 시약과 반응시켜 지지체-결합 링커를 갖는 비드를 생산하는 단계; 및 (c) 상기 지지체-결합 링커를 뉴클레오시드와 연결시켜 지지체-결합 뉴클레오시드를 형성시키는 단계를 포함하는, 지지체-결합 뉴클레오시드의 제조 방법을 또한 제공한다. 본 발명은 (a) 본 발명의 방법에 의해 생산된 중합체성 비드를 제공하고, 임의로 상기 비드를 활성화 시약과 반응시켜 활성화된 중합체성 비드를 제공하는 단계; 및 (b) 상기의 임의로 활성화된 중합체성 비드를 링커-함유 뉴클레오시드와 반응시켜 지지체-결합 뉴클레오시드를 형성시키는 단계를 포함하는, 지지체-결합 뉴클레오시드의 제조 방법을 또한 제공한다. 본 발명은 (a) 본원에 기술된 바와 같은 본 발명의 임의의 상기 방법에 의해 제조된 지지체-결합 뉴클레오시드를 제공하고, 상기 지지체-결합 뉴클레오시드는 1개 이상의 보호된 히드록실기를 갖는 단계; (b) 지지체-결합 뉴클레오시드의 히드록실기를 탈보호시키는 단계; (c) 지지체-결합 뉴클레오시드를 활성화된 보호된 뉴클레오시드와 접촉시켜 포스파이트 중간체를 생산하는 단계; (d) 포스파이트 중간체를 산화 시약과 접촉시켜 포스포르트리에스테르 중간체를 생산하는 단계; (e) 임의로, 미반응 뉴클레오시드를 캡핑시키는 단계; (f) 임의로, 단계 (b)-(e)를 1회 이상 반복하는 단계; 및 (g) 고체 지지체로부터 올리고뉴클레오티드를 절단하는 단계를 포함하는, 올리고뉴클레오티드의 제조 방법을 또한 제공한다. 일부 이같은 실시양태에서, 단계 (b)의 탈보호 단계는 산-분해성(acid-labile) 보호기의 제거를 포함한다. 본 발명은 (a) 본원에 기술된 바와 같은 본 발명의 임의의 상기 방법에 의해 제조된 지지체-결합 뉴클레오시드를 제공하고, 상기 지지체-결합 뉴클레오시드는 1개 이상의 보호된 히드록실기를 갖는 단계; (b) 지지체-결합 뉴클레오시드의 히드록실기를 탈보호시키는 단계; (c) 지지체-결합 뉴클레오시드를 활성화된 보호된 뉴클레오시드와 접촉시켜 포스파이트 중간체를 생산하는 단계; (d) 포스파이트 중간체를 산화 시약과 접촉시켜 포스포르트리에스테르 중간체를 생산하는 단계; (e) 임의로, 미반응 뉴클레오시드를 캡핑시키는 단계; (f) 임의로, 단계 (b)-(e)를 1회 이상 반복하는 단계; 및 (g) 고체 지지체로부터 올리고뉴클레오티드를 절단하는 단계를 포함하는, 올리고뉴클레오티드의 제조 방법을 또한 제공한다. 일부 이같은 실시양태에서, 단계 (b)의 탈보호 단계는 산-분해성 보호기의 제거를 포함한다. 본 발명은 하기 화학식 화학식 I의 화합물을 또한 제공한다: [화학식 I] [식중, LL은 연결 모이어티이고; SS는 본원에 기술된 바와 같은 본 발명의 비드이며; 기타 구성성분 변수는 하기에 기술되는 바와 같다]. 일부 실시양태에서, G3, G5 및 G6는 각각 O이고; 추가적인 실시양태에서, R2' 중 하나는 H이고, R3' 및 R4'는 각각 H이다. 본 발명은 화학식 II의 화합물을 추가로 제공한다: [화학식 II] [식중, 구성성분 변수는 하기에 기술되는 바와 같다]. 일부 실시양태에서, 각각의 G3, G5 및 G6는 O이다. 추가적인 이같은 실시양태에서, 각각의 인접한 R2' 기 쌍 중 하나는 H이고, 각각의 R3' 및 각각의 R4'은 H이다. 본 발명은 a) 화학식 III의 화합물을 제공하는 단계: 및 b) 화학식 III의 화합물을 화학식 I의 화합물을 형성시키는데 효과적인 조건 하에 본원에 기술된 바와 같은 본 발명의 비드와 반응시키는 단계를 포함하는 상기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 또한 제공한다. 일부 실시양태에서, G3, G5 및 G6은 각각 O이다. 추가적인 실시양태에서, R2' 중 하나는 H이고, R3' 및 R4'는 각각 H이다. 본 발명은 a) 본원에 기술된 바와 같은 본 발명의 비드를 제공하는 단계; b) 2관능성 링커 LL의 한 말단을 비드의 관능기에 부착시키는 단계; 및 c) 2관능성 링커 LL의 다른쪽 말단을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 또한 제공한다: 일부 실시양태에서, G3, G5 및 G6는 각각 O이다. 추가적인 실시양태에서, R2' 중 하나는 H이고, R3' 및 R4'는 각각 H이다. 본 발명은 화학식 II의 화합물의 제조 방법으로: [화학식 II] [식중, LL은 연결 모이어티이고, SS는 본원에 기술된 바와 같은 본 발명의 비드이며, 기타 구성성분 변수는 하기에 기술되는 바와 같다], a) 상기 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계; [화학식 I] [식중, T'은 제거가능한 보호기이다]; b) 보호기 T'를 제거하여 탈보호된 지지체-결합 뉴클레오시드를 형성시키는 단계; c) 단계 (b)의 탈보호된 지지체-결합 뉴클레오시드를 화학식 V의 보호된 뉴클레오시드 아미디트와 반응시켜: [식중, 구성성분 변수는 하기에 정의되는 바와 같다], 화학식 VI의 포스파이트 화합물을 형성시키는 단계: d) 화학식 VI의 포스페이트를 산화 또는 황화시켜 m이 1인 화학식 II의 화합물을 형성시키는 단계; e) 임의로, 미반응 뉴클레오시드를 캡핑시키는 단계; 및 f) 임의로, 단계 (b)-(e)를 1회 이상 반복하는 단계를 포함하는 방법을 또한 제공한다. 추가적인 실시양태에서, 각각의 인접한 R2' 기 쌍 중 하나는 H이고, 각각의 R3' 및 각각의 R4'은 H이다. 상기 합성 방법의 일부 실시양태에서, 생성된 올리고뉴클레오티드를 고체 지지체로부터 절단하는 단계가 방법에 추가로 포함된다. 본 발명은 (a) 화학식 SS-LL-ZZ [식중, SS는 본 발명의 중합체성 비드이고, LL는 임의의 링커이고, ZZ는 아미노산의 카르복실기 또는 아미노기와 고정(anchoring) 연결을 형성할 수 있는 화학기이다]의 중합체 기재를 제공하는 단계; (b) 카르복실기 또는 아미노기에 보호기를 갖는 첫번째 아미노산 합성단위체를 중합체 기재와 커플링시키는 단계; (c) 커플링된 첫번째 아미노산으로부터 보호기를 제거하여, 유리 아미노 또는 카르복실기를 생성시키는 단계; 및 (d) 유리 아미노 또는 카르복실기를 두번째 아미노산 합성단위체와 반응시켜, 펩티드 사슬을 형성시키는 단계를 포함하는, 아미노산 단량체를 포함하는 올리고머의 제조 방법을 또한 제공한다. 일부 실시양태에서, (e) 두번째 아미노산 합성단위체로부터 보호기를 제거하여, 상기 펩티드 사슬 상에 유리 아미노 또는 카르복실기를 생성시키는 단계; 및 (f) 상기 펩티드 사슬 상의 상기 유리 아미노 또는 카르복실기를 추가의 보호된 아미노산 합성단위체와 반응시켜, 상기 펩티드 사슬을 연장시키는 단계가 방법에 추가로 포함된다. 추가적인 실시양태에서, 단계 e 및 f를 여러번 수행한다. 일부 실시양태는 상기 펩티드 사슬을 실질적으로 분해시키지 않으면서 상기 고정 연결을 절단하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 아미노산 합성단위체는 천연 발생 아미노산이다. 또다른 실시양태에서, 아미노산 합성단위체는 펩티드 핵산 합성단위체이다. 본 발명은 화학식 X의 화합물의 제조 방법으로: [식중, 구성성분 변수는 하기에 정의되는 바와 같다], (a) 화학식 SS-LL-ZZ [식중, SS는 제67항의 중합체성 비드이고, LL는 링커이고, ZZ는 아미노산과 고정 연결을 형성할 수 있는 화학기이다]의 중합체 기재를 제공하는 단계; (b) 상기 고정 연결을 통해 화학식 XX의 첫번째 아미노산을 상기 중합체 기재에 커플링시키는 단계: [식중, 구성성분 변수는 하기에 정의되는 바와 같다]; (c) 커플링된 첫번째 아미노산으로부터 상기 아미노 보호기를 제거하여, 유리 아미노기를 생성시키는 단계; 및 (d) 상기 유리 아미노기를 화학식 XX의 두번째 아미노산과 반응시켜, 펩티드 사슬을 형성시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, (e) 상기 아미노 보호기를 상기 두번째 아미노산으로부터 제거하여, 상기 펩티드 사슬 상에 말단 유리 아미노기 아미노기를 생성시키는 단계; 및 (f) 상기 펩티드 사슬 상의 상기 유리 아미노기를 화학식 XX의 추가의 아미노산과 반응시켜, 상기 펩티드 사슬을 연장시키는 단계가 방법에 추가로 포함된다. 일부 실시양태에서, 단계 e 및 f를 여러번 수행한다. 일부 실시양태는 펩티드 사슬의 아미노산 모이어티 상에 남아 있는 1개 이상의 보호기를 제거하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태는 상기 펩티드 사슬을 실질적으로 분해시키지 않으면서 상기 고정 연결을 절단하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 고정 연결을 형성할 수 있는 화학기는 클로로-, 브로모- 및 및 요오도-치환 알킬, 아미노-치환 알킬, 아미노 및 아릴-치환 알킬, 아미노- 및 알킬아릴-치환 알킬, 히드록시-치환 알킬, 또는 실질적으로 상기 폴리펩티드의 분해 없이 절단될 수 있는 스페이서(spacer) 기를 갖는 이의 유도체이다. 일부 실시양태에서, 클로로-치환 알킬은 클로로메틸이고, 아미노-치환 알킬은 아미노메틸이고, 아미노- 및 알킬-치환 아릴은 "-아미노벤질이고, 아미노- 및 알킬아릴-치환 알킬은 "-아미노-3- 및 "-아미노-4-메틸벤질로 구성되는 군으로부터 선택되고, 히드록시-치환 알킬은 히드록시메틸이다. 일부 실시양태에서, 화학기는 아미노-치환 알킬, 아미노- 및 아릴 치환 알킬, 및 아미노- 및 알킬아릴-치환 알킬로부터 선택된 아미노-함유 모이어티로부터 유도되고; 화학기는 4-(할로알킬)아릴-저급 알칸산, Boc-아미노아실-4-(옥시메틸)아릴-저급 알칸산, N-Boc-p-아실벤즈히드릴아민, N-Boc-4'-(저급 알킬)-p-아실벤즈히드릴아민, N-Boc-4'-(저급 알콕시)-p-아실벤즈히드릴아민, 및 4- 히드록시메틸페녹시-저급 알칸산으로 구성되는 군으로부터 유도된 스페이서 기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 X는 하기의 화학식을 갖는다: [식중, 구성성분 변수는 하기에 정의되는 바와 같다]. 추가적인 실시양태에서, 화합물 X는 하기의 화학식을 갖는다: [식중, 구성성분 변수는 하기에 정의되는 바와 같다]. 일부 실시양태에서, 화학식 XX의 아미노산은 하기의 화학식을 갖는다: [식중, 구성성분 변수는 하기에 정의되는 바와 같다]. 추가적인 실시양태에서, 화학식 XX의 아미노산은 하기의 화학식을 갖는다: [식중, 구성성분 변수는 하기에 정의되는 바와 같다]. 일부 실시양태에서, 본 발명의 중합체성 비드의 로딩 용량은 비드 1g 당 적어도 약 50 μ㏖; 비드 1g 당 적어도 약 100 μ㏖; 비드 1g 당 적어도 약 150 μ㏖; 비드 1g 당 적어도 약 200 μ㏖; 비드 1g 당 적어도 약 250 μ㏖; 비드 1g 당 적어도 약 300 μ㏖; 비드 1g 당 적어도 약 350 μ㏖; 비드 1g 당 적어도 약 400 μ㏖; 또는 비드 1g 당 적어도 약 450 μ㏖이다. 일부 실시양태에서, 비드의 로딩 용량은 비드 1g 당 약 100 μ㏖ 내지 비드 1g 당 약 350 μ㏖이다. 유리하게는, 본 발명의 비드는 제작 및 다양한 링커 및 뉴클레오시드와 함께 사용하기가 비교적 용이하다. 추가적으로, 본 발명의 비드는 다양한 자동화된 고체-상 합성 기기에 사용될 수 있다. 본 발명의 비드는 로딩 용량이 우수하고, 지지체 1g 당 100 mmol을 초과하는 첫번째 뉴클레오시드/올리고뉴클레오티드를 함유할 수 있다. 또한 본 발명의 비드는 다양한 합성 시약 및 용매와의 상용성, 광범위한 합성 용액에 걸친 일정한 팽윤 성질, 유리한 배압(backpressure) 프로파일, 비드 및 세공 크기의 우수한 균일성, 및 결과적인 양호한 합성 (전장 올리고머) 성능을 포함하여, 우수한 물리적 성질을 갖는다. 본 발명의 비드 제조 방법은 용이하게 실행될 수 있고, 확장성이며(scalable), 비용 프로파일이 우수하다. 상기 기술된 바와 같이 제작 및 사용이 용이한 것과 관련된 장점에 더하여, 본 발명의 비드는 뉴클레오시드, 아미노산, 또는 이의 유도체를 지지체에 공유결합으로 부착시키는데 사용될 수 있는 다양한 링커의 사용에 적용될 수 있다. 추가적으로, 본 발명의 비드는 고품질 (전장) 올리고뉴클레오티드 및 기타 중합체성 종이 효율적으로 제작되도록 한다.