베타 차단제 화합물의 개선된 제조방법 document_id A220623040578

본원 발명은 불순물이 없는 실질적으로 높은 순도의 아테놀올(atenolol)의 제조를 위한 개선된 방법에 관한 것이다. 베타-차단제로 언급되는 베타-아드레날린 대항제(beta-adrenergic antagonist)는 협심증, 고혈압 및 부정맥(arrhythmia)의 처치를 위해 사용되는 화합물의 한 부류이다. 상기 베타-차단제의 주요한 기능은 아드레날린성 자극에 대한 심장박동수 변동(chronotropic) 반응 및 수축력(inotropic) 반응을 경감시킴으로써, 협심증 에피소드(anginal episodes)의 빈도를 감소시키고 협심증 역치값을 높이는 것이다. 화학적으로 4-[2-히드록시-3-[(1-메틸에틸)아미노]프로폭시]벤젠 아세트아미드로 알려져 있는 식(I-A)로서 대표되는 라세메이트 아테놀올(racemic atenolol)은 상기 베타-차단제 부류에 속해 있으며, 이것은 체내에서 베타-수용체를 차단시킴으로써 그의 생리적 활성을 발휘하고, 1-아릴옥시-3-아미노프로판-2-올 부분(moiety)에 있는 히드록시-결합된 탄소에서 비대칭 중심이 존재하므로, (R) 및 (R) 광학 이성질체의 라세메이트 혼합물로서 존재한다. 라세메이트 아테놀올의 혈압 저하성 활성(hypotensive activity)은 아테놀올의 (S)-이성질체(I-B)에 존재하는 반면에, 식(I-C)의 (R)-이성질체는 혈압 저하 활성이 없다. 게다가, 상기 (S)-이성질체는 때때로 식(I-A)의 아테놀올 라세메이트 혼합물에서 직면하게 되는 심장 박동수 저하의 경우에 따르는 부작용이 피해지는 것이 발견되어 추가적인 장점을 가지고 있다. 종래 기술에서는 라세메이트 아테놀올(I-A)과, 그의 광학적으로 활성이 있는 이성질체 (S)-아테놀올(I-B)과 (R)-아테놀올(I-C) 모두의 제조를 위하여 보고된 수개의 방법이 있다. 미국 특허 제 3,663,607호(임페리얼 화학 회사(Imperial Chemical Industries)에 의해 등록됨)는 라세메이트 아테놀올의 제조를 위하여 반응식-I에서 개괄되는 제조방법을 개시하고 있는데, 상기 제조방법은 식(III-A)의 에피클로로히드린과 식(II)의 페놀성(phenolic) 화합물을 촉매량 정도의 피페리딘 존재하에서, 95-100℃에서, 수 시간 동안 반응시켜 글리시딜 에테르(IV)를 얻고, 이소프로필아민과 같은 저급 알킬 아민과의 연속적인 반응에서 식(I-A)의 아테놀올을 얻는 것으로 이루어져 있다. 반응식-I: 아테놀올의 제조를 위하여 미국 특허 제 3,663,607호에서 개시된 방법. 미국 특허 제 4,182,911호(임페리얼 화학 회사에 의해 등록됨)는 반응식-II에서 개괄되는 광학적으로 활성이 있는 (S)-아테놀올의 제조를 위한 방법을 개시하고 있다. 반응식-II:(S)-아테놀올의 제조를 위하여 미국 특허 제 4,182,911호에서 개시된 방법. 상기 방법은 수 개의 단점을 가지고 있으므로, 산업적인 규모에서의 그 활용 범위를 제한하게 되는데, 상기 단점은 a) D-만니톨로부터 화합물(VI)을 얻기 위하여 다수의 단계가 요구되어지므로, 매 작업을 위한 시간적인-순환(time-cycle)을 증가시킨다. b) 출발 물질(VI)은 1차 히드록시기 뿐만 아니라 2차 히드록시기를 가지고 있으며, 화합물(VI)의 상기 1차 히드록시기가 식(VIII)의 화합물로 전환되는 동안에 화합물(VII)의 카르바모일메틸(carbamoylmethyl) 기가 기능기(Z)와 반응하게 되어 불순물을 생성하게 되므로, 상대적으로 아테놀올의 수득율을 감소시키게 된다. c) 추가로는, 그렇게 얻어진 글리시딜 에테르(VIII), 즉 중간체는 더 낮은 광학적 순도(80% ee)를 가지게 된다. 미국 특허 제 5,223,646호(다이소 회사(Daiso Company Ltd)에 의해 등록됨)는 광학적으로 활성이 있는 아테놀올 중간체의 제조를 위한 방법, 즉 물에 혼화성인(water-miscible) 용매 또는 물에서 그리고 0℃~35℃ 온도 범위에서 페놀과 에피클로로히드린의 반응에 의해 광학적으로 활성이 있는 글리시딜 에테르(VIII)의 제조를 위한 방법을 개시하고 있다. 그렇게 하여 얻어진 상기 광학적으로 활성이 있는 글리시딜 중간체(VIII)는 90~96%의 더 낮은 순도를 가지고 있으며, 이소프로필 아민과의 연속적인 반응에서 93-94%의 더 낮은 광학적 순도를 가지는 (S)-아테놀올을 얻게 된다. 게다가, 또한 상기 특허는 무기산 또는 유기산과 같은 브론스테드 산을 이용하는 정제 방법을 개시하고 있다. 상기 무기산은 수소 할로겐 화합물(hydrogen halide), 황산 및 인산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 반면에, 상기 유기산은 포름산과 같은 모노- 또는 디- 카르복시산, 아세트산, 메탄술포닉산과 같은 유기 설포닉산, 파라 톨루엔술포닉산 또는 페놀로부터 선택되며, 단독으로 또는 이들의 조합으로 사용되어도 좋다. 아세톤과 같은 유기 용매에서 가열시키고, 하룻밤 동안 천천히 결정화함으로써, (S)-아테놀올은 그것의 산 부가염으로 전환된다. 광학적으로 순수한 (S)-이성질체의 유리 염기는 이온-교환 수지 처리에 의해 그것의 산 부가염으로부터 얻어진다. 상기 방법은 35℃ 초과 온도에서 상기 글리시딜 에테르(VIII)가 라세메이트화되어 광학적 순도를 저하시키는 위험이 있으므로, 격렬한 반응 조건을 필요로 하는 단점을 가지고 있다. 게다가, 반응 온도가 35℃ 초과할 때, 상기 글리시딜 에테르(VIII)는 페놀과 반응하여 결합된(associated) 불순물을 주게 되며, 이것은 통상적인 방법을 이용하여 정제하는 것이 어렵다. 그러므로, 당업자는 이 방법에 의해 (S)-아테놀올을 얻기 위한 제조 방법이 너무 장기간이 소요되고, 지루하며, 시간을 소비하고, 산업적인 규모에서는 제조를 위하여 적합하지 않음을 쉽게 주목할 수 있다. 미국 특허 제 5,290,958호(인더스트리얼 테크놀로지 리서치 인스티튜트(Industrial Technology Research Institute)에 의해 등록됨)는 반응식-III에 의해 설명되어지는 방법을 개시하고 있는데, 에폭시드 및 할로히드린 중간체를 제조하기 위한 p-히드록시페닐 아세트아미드와 에피클로로히드린의 반응에서, 고급 알킬 기의 사차 암모늄 염과 같은 상 전이 촉매(phase transfer catalyst) 또는 상 전이 촉매(phase transfer catalyst, PTC)와 같은 저급 알킬 기의 삼차 암모늄 염을 사용하는 라세메이트 아테놀올(I-A)의 제조를 위한 방법을 개시하고 있다. 반응식-III: 아테놀올의 제조를 위하여 미국 특허 제 5,290,958호에서 개시된 방법. 상기 모든 방법은 아테놀올의 제조를 위하여 페놀 또는 페놀의 유도체를 사용하고 있음을 주목하는 것이 적절하고, 상기 종래 기술 제조방법에 의해 얻어진 제조물이 영국 약전(British Pharmacopoeia) 2003 Vol: 1, page 173에서 개시되어 있는 결합된 불순물을 생성하고 있음은 또한 주목할 가치가 있다. 반응식-IV에서 개시되어 있는 상기 결합된 불순물은 2,2'-[(1-메틸에틸)이미노비스(2-히드록시프로판-3,1-디일옥시-4,1-페닐렌)]디아세트아미드(XII), 2-(4-히드록시페닐)아세트아미드(XIII), 2-[4-[[(2RS)-옥시란-2-일]메톡시]페닐]아세트아미드(XIV), 2-[4-[(2RS)-3-클로로-2-히드록시프로폭시]페닐]아세트아미드(XV), 2,2'-[2-히드록시프로판-1,3-디일비스 (옥시-4,1페닐렌)]디아세트아미드(XVI), 2-[4[[(2RS)-2-히드록시-3-[(1-메틸에틸)아미노]프로폭시]페닐]아세트산(XVII), 2-[4-[(2RS)-2-히드록시-3-[(1-메틸에틸)아미노]프로폭시]페닐]아세토니트릴(XVIII), 및 2[4-[(2RS)-2,3-디히드록시프로폭시]페닐]아세트아미드(XIX)이며, 이들은 통상적인 정제 방법을 이용하여 제거하는 것이 어렵고, 제거된다면, 목적으로 하는 제조물의 수득율을 상당히 감소시키게 된다. 반응식 IV: 아테놀올 제조시 결합된 불순물들. 전 세계의 규제 기관은 승인된 약물에 있는 불순물의 양에 대해서 매우 엄격하다. 그러나, 상기 대부분의 종래 기술 방법은 약전 설명서에 상응하는 제조물을 주지 못한다. Chemical and Pharmaceutical Bulletin 1997, 45(2) 412-414는 메탄올과 같은 유기 용매로부터 불순한(impure) (S)-아테놀올의 재결정화에 의해 (S)-아테놀올의 정제를 위한 방법을 개시하고 있다. (S)-아테놀올의 제조를 위한 상기 방법은 개시된 대부분의 단계가 정제 단계를 필요로 하여 그 절차가 장황하므로, 상업적인 목적을 위해서는 적합하지 않다. Chemical and Pharmaceutical Bulletin 1998, 46(3) 505-507은 벤조산, p-톨루익 산, p-톨루엔 술포닉 산 및 p-터트-부틸 벤조산과 같은 다양한 산을 이용함으로써 (S)-아테놀올의 산 부가염의 제조를 포함하는 (S)-아테놀올의 정제를 위한 방법을 개시하고 있다. (S)-아테놀올은 이온-교환 수지의 처리에 의하여 이러한 산 부가염으로부터 얻어진다. 상기 방법은 상기 산 부가염으로부터 아테놀올의 유리(liberation)를 위하여 산 교환 수지를 이용한다는 단점을 가지고 있다. 상기 산 교환 수지의 사용은 상당한 투자를 요구하며, 그러한 방법에 의한 정제를 위하여 요구되는 시간이 매우 길어서, 결국에는 매 작업을 위한 시간적인 순환을 증가시키고, 생산 능력을 감소시킨다. 상기 단점에 의해, 모든 불순물을 약전 허용 범위보다 아래로 감소시킬 수 있을 뿐 만 아니라, 식(I-A) 또는 (I-B) 또는 (I-C) 화합물을 높은 순도로 그리고 좋은 수득율로 줄 수 있는, 대안적인 합성 경로를 개발할 필요가 있었다. 본원 발명자들은 벤조일 클로라이드 및 이소프로필 아민으로부터 출발하여 라세메이트 아테놀올(I-A), (S)-아테놀올(I-B) 및 (R)-아테놀올(I-C)을 제조하기 위한 신규 합성 경로를 개발하였고, 상기 경로는 상기 불순물들을 막을 수 있을 뿐만 아니라, 라세메이트 아테놀올(I-A), (S)-아테놀올(I-B) 및 (R)-아테놀올(I-C)을 높은 순도로 그리고 실질적으로 불순물이 없도록 생산할 수 있다. 본원 발명에서, 식(I-A), (I-B) 또는 (I-C)의 화합물들은 어떤 방법에 의해 정제되는데, 상기 방법은 아테놀올[라세메이트 또는 그것의 (S)-이성질체]의 유리 염기를 유기산으로 처리하여 각각의 산 부가염을 주고, 그리고 나서 추가로 무기 염기의 수용액으로 처리하여 유리 아민, 즉 정제된 아테놀올[라세메이트 또는 그것의 (S)-이성질체]을 높은 순도로 그리고 좋은 수득율로 유리시키게 되는 것으로 이루어져 있다. 본원 발명에 따른 방법은 아테놀올의 정제를 위하여 이온-교환 수지 대신에 쉽게 이용할 수 있는 소듐 히드록시드와 같은 무기 염기를 이용하며, 그 결과 상당한 절약을 초래하게 되고, 그렇게 하여 산업상 제조를 위해서 전체적인 공정이 비용상-효율적이고, 적합하도록 만든다.