산화질소 전달용 제올라이트 document_id A220623041327

산화질소(화학식은 NO임)는 많은 생물학적 처리에서 매우 중요한 주목할만한 소분자이다. 이것은 동맥과 정맥을 흐르는 혈류량을 증가시키는 혈관확장제이며, 또한 혈소판 부착과 응집 및 혈전형성을 억제/방지하는데 있어서 중요한 인자이다. 이것은 또한 면역체계 및 신경전달에 있어서 결정적인 역할을 한다. 현재 산화질소의 작용 모드에 관해 많이 알려져 있으며, 생체내 및 생체외 모두의 적용예에서 의학적 및 생명공학적으로 거대한 잠재성을 가지는 것이 명백하다. 산화질소의 전달 조절은 예방적 및 치료적 과정 및 적용에 있어서 중요할 수 있다. 예를 들어, 산화질소는 폐쇄 동맥의 풍선혈관성형술 및 스텐트 설치술 이후 재협착 및 혈전증을 방지할 수 있다(국제 특허출원 WO 95/24908). 그러나, 산화질소는 많은 생물학적 처리에서 활성적이기 때문에, 표적 전달(targeted delivery)이 바람직하다. 피부에의 산화질소의 전달은 또한 관절염 및 레이노 증후군(Raynaud's syndrome)과 같은 상태에서 일어나는 말초순환장애를 가진 환자에 게서 치료상의 효용이 있다. 산화질소는 또한 항균 특성을 나타내므로, 항균 장치내로 편입(incorporation)시켜 박테리아 감염 치료에 사용하는 것이 바람직하다. 산화질소는 또한 상처치유 및 혈관신생에서의 임무를 가지므로, 상처 및 궤양에의 산화질소의 전달은 치유속도가 느린 경우, 예를 들어 노인환자에서 일어날 수 있는 경우에 유용할 수있다(M. Shabani et al., Enhancement of wound repair with a topically applied nitric oxide-releasing polymer Wound repair and regeneration, 4, 353, 1996 and S. Frank H. Kampfer, C. Wetzler, J. Pfeilschifer, Nitric oxide drives skin repair: Novel functions of an established mediator Kidney International, 61, 882, 2002). 그러나, 산화질소는 기체이기 때문에, 원하는 영역으로 산화질소를 전달하는 것과 필요한 최적 용량의 산화질소를 전달하는 것이 종종 곤란하다. 산화질소의 전달은 생체외(예, 생명공학적 적용예) 및 생체내(예, 의학적 적용예)에서 어렵다. (a) 자발적으로 NO를 방출하는 분자; (b) 대사되어 NO를 제공하는 분자; (c) 광활성화시 NO를 방출하는 분자; (d) 폴리머 및 폴리머 코팅으로부터 NO의 방출; (e) 화학반응으로부터 NO의 생성과 같은 각종 산화질소의 전달방법이 공지되어 있다. 분류 (a)의 분자로는 산화질소 구핵(nucleophile) 복합체(NONOates)로서 알려진 분자가 포함된다(C.M. Maragos et al, Complexes of NO with nucleophiles as agents for the controlled biological release of nitric-oxide-vasorelaxant effects J. Med. Chem, 34, 3242, 1991). 산화질소를 자발적으로 방출하는 분자가 많이 있으며, 이들은 치료적 적용예에서 사용가능한 것으로 나타났다(미국 특허 제 4,954,526). 그러나, NONOates가 신체 구석구석까지 분포되어 선택성을 손상시킬 수 있기 때문에, 치료에 NONOates를 사용하는 것은 제한된다. NO 방출후의 부산물이 또한 발암물질인 이차 나이트로사민을 형성할 수 있다. 그외의 분류 (a)의 분자로는 나이트로소티올(nitrosothiol)이 포함된다(Megson, I.L., Greig, I.R., Butler, A.R., Gray, G.A. 0026# Webb, D.J. Therapeutic potential of S-nitrosothiols as nitric oxide donor drugs Scot. Med. J. 42, 88, (1997)). 또한, 분류 (a)의 분자는 체혈압을 낮출 위험성이 있다. 분류 (b)의 분자로는 글리세릴 트리니트레이트 및 소듐 나이트로프루사이드(sodium nitroprusside)가 포함된다(L.J. Ignarro Biosynthesis and metabolism of endothelium-derived nitric-oxide Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 30, 535, 1990). 이들 화합물은 현재 혈관확장제로서 폭넓게 사용되고 있으나, 장기 사용할 경우 시안화물과 같이 독성을 가진 부산물로 될 수 있다. 또한, 이들 분자는 NO을 방출하기 위해 대사되어야 하므로 내성이 나타날 수 있다. 특정 부위로의 NO의 표적화는 또한 전신적인 효과에 이르기에는 부족하다. 분류 (c)의 분자는 특정의 활성제, 예를 들어, 안내하기(initiate) 어려울 수 있는 특정 파장을 가진 빛이 필요하다(C. Works, C.J. Jocher, G.D. Bart, X. Bu, P.C. Ford, Photochemical Nitric Oxide Precursors Inorg. Chem., 41, 3728, 2002). 분류 (d)의 산화질소의 방출은 고형품(solid article)상에 산화질소 방출 화합물을 담지시키는(supporting) 것에 의해 특정 표적 부위로 산화질소를 전달함으로써 전신적 활성과 연관된 문제를 경감시킨다. 이와 같은 NO 방출 화합물은 치료할 신체의 특정 영역을 표적하는데 사용될 수 있는 의료기기상에 코팅될 수 있는 중합물질일 수 있다. 폴리머는 예를 들어 화학 반응후 NO를 방출하는 N2O2 그룹을 함유할 수 있다(국제 특허출원 WO95/24908 및 미국 특허출원 제2002094985호). 그러나, 이러한 상황에서의 NO 방출은 조절하기 어려울 수 있고, 현재 필요한 물질을 제조함에 있어서 종종 여러단계의 공정이 필요하며, 실온에서 불안정하여 저온에서 저장할 필요가 있기 때문에 저장이 어려운 문제로 인해 비용이 많이 든다. 이러한 폴리머의 활용 가능성은 심장혈관계 장애, 예를 들어 재협착의 치료; 항혈전성 의료기기의 제조; 피부의 혈액 공급에서 비정상적 혈액수축의 완화(Reynaud's syndrome) 및 상처치유에서 찾아볼 수 있다. 화학 반응으로부터 산화질소를 방출하는 것에 의한 분류 (e)의 산화질소의 전달이 국소 적용예에 제안되었다. 화학 반응은 물과 접촉했을 때 NO를 제공하는 소듐 니트라이트, 아스코르브산 및 말레인산의 적용을 포함한다(미국 특허출원 제6,103,275호). 그러나, 이 반응은 산성 조건하에서만 일어나며, 따라서 특히 노인환자의 민감성 피부를 자극할 수 있다. 또한, 산화질소는 제어 방식(controlled manner)에서 보다는 단명 버스트(short-lived burst)로서 방출된다. 본 발명의 목적은 산화질소의 저장 및 전달과 관련된 장애를 예방 및/또는 경감하는 것이다.