칼슘이온-방출-활성화-칼슘이온 채널을 조절하는 방법 document_id A220623041447

염증은 병원체의 침입으로부터 포유동물을 보호하는 체계이다. 그러나 일시적인 염증은 감염으로부터 포유동물을 보호하는데 필요하지만, 억제되지 않는 염증은 조직 손상을 일으키고, 많은 병의 근본적인 원인이 되고 있다. 염증은 항원의 T-세포 항원 수용체의 결합에 의하여 일반적으로 시작된다. 항원이 T-세포와 결합하면 Ca2+-방출-활성화 Ca2+ 채널(Ca2+-release-activated Ca2+ channels, CRAC)과 같은 칼슘이온 채널을 통해 세포 내부로 칼슘 유입이 시작된다. 칼슘이온의 순차적 유입은 이 세포들을 활성화시켜 사이토카인(cytokine) 생성으로 특징되는 염증반응을 일으키는 신호전달 캐스케이드(signaling cascade)를 개시한다. 인터루킨(interleukin) 2 (IL-2)는 세포 내로 칼슘 이온 유입에 반응하여 T 세포에 의하여 분비된 사이토카인이다. IL-2는 면역체계의 많은 세포 내에서 면역적 효과를 조절한다. 예를 들면, 이것은 T 세포 증식에 요구되는 유력한 T 세포 미토겐(mitogen)으로 세포 주기에서 G1에서 S단계로 진행을 촉진하고; NK 세포 성장을 자극하며; 그리고 B 세포에 성장 요소로 작용하여 항체 합성을 자극시킨다. IL-2는 면역 반응에 유용하기는 하지만, 여러 가지 문제의 원인이 될 수 있다. IL-2는 뇌혈관 장벽 및 뇌혈관 내피에 손상을 일으킨다. 이 결과 예를 들면, 피로, 혼미, 및 우울증과 같은 IL-2 치료 하에서 관찰되는 신경 정신병적 부작용의 근본적인 원인이 될 수 있다. T 및 B세포 상의 이 효과들로 인하여, IL-2는 면역 반응의 중요한 핵심 조절인자가 된다. 이것은 염증반응, 종양 감시, 및 혈액생성의 역할을 수행한다. 또한 이것은 말초 루코사이트(leukocytes) 내의 IFN-Y의 합성을 자극하는 동시에 IL-1, TNF-α, 및 TNF-β 분비를 포함하는 다른 사이토카인의 생성에 영향을 미친다. IL-2를 생성할 수 없는 T 세포는 불활성화 된다(anergic). 이것은 T 세포들이 장래에 받아들일 수 있는 임의의 항원 자극에 잠재적으로 비활성임을 나타낸다. 결론적으로 IL-2 생성을 억제하는 물질(agent)은 면역억제 또는 염증 및 면역성 장애를 치료하거나 예방하기 위하여 사용될 수 있다. 이러한 접근은 사이클로 스포린(cyclosporin), FK506, 및 RS61443과 같은 면역억제 약물로 임상학적으로 입증되고 있다. 이러한 개념의 증명에 불구하고, IL-2 생성을 억제하는 물질의 개발은 아직 이론과는 거리가 있었다. 다른 문제들 중 효능의 제한 및 (투여량에 따른 신(신(腎))독성(dose-dependant nephrotoxicity) 및 고혈압을 포함한) 원치 않는 부작용으로 인해 이들의 사용에 방해를 받아왔다. IL-2가 아닌 전염증성(proimflammatory) 사이토카인의 과잉 생성은 또한 많은 자가면역성 질환과 관련되어 있다. 예를 들면 호산구(eosinophils)의 생성을 증가시키는 사이토카인인 인터루킨 5(IL-5)는 천식을 유발한다. IL-5의 과잉 생성은 알레르기성 염증의 검증마크인 천식 기관지 점막 내의 호산구의 축적과 관계가 있다. 따라서 천식이나 호산구의 축적을 포함하는 다른 염증성 장애를 가진 환자에게는 IL-5의 생성을 억제하는 신규한 약물의 개발에 의한 혜택을 얻을 것이다. 인터루킨 4(IL-4) 및 인터루킨 13(IL-13)은 염증성 창자 질환 및 천식에서 발견되는 매끄러운 근육의 과수축성(hypercontractility) 매개인자로 확인되었다. 따라서 천식 및 염증성 창자 질환을 가진 환자는 IL-4 및 IL-13 생성을 억제하는 신규한 약물의 개발에 의한 혜택을 얻을 것이다. 과립구 대식세포 군락 촉진 인자(Granulocyte macrophage-colony stimulating factor, GM-CSF)는 과립구 성숙 및 대식세포 계통의 계체군의 조절인자이고 염증 및 자가면역성 질환 내에서의 중요 요인이 되고 있다. 항-GM-CSF 항체 차단은 자가면역성 질환의 개선을 나타낸다. 따라서 GM-CSF 생성을 억제하는 신규한 약물 개발은 염증성 또는 자가면역성 질환을 가지는 환자에게 유익할 것이다. 이에 따라 면역억제 또는 염증성 장애 및 자가면역성 장애의 치료 및 예방을 위하여 현재 사용되는 약물의 하나 또는 그 이상의 결점을 극복하는 신규한 약물이 지속적으로 요구되고 있다. 신규한 약물의 바람직한 특징은 현재 불치의 또는 미약하게 치료할 수 있는 질환이나 장애에 대한 효능, 작용의 새로운 체계, 경구 생체이용율(oral bioavailability) 및/또는 부작용의 감소를 포함한다.