인공합성한 ＣｐＧ 단일가닥 올리고데옥시뉴클레오티드 및이의 항바이러스 용도 document_id A220623041466

최근 몇 년간의 연구를 거쳐 연구원들은 CpG 구조를 구비하고 있는 여러 가지 세균과 바이러스 DNA가 인간의 면역시스템에 대하여 위험신호라는 것을 확인하였다. 상기 세균과 바이러스 DNA는 여러 가지 면역세포를 활성화하여 세균 및 바이러스에 대한 인체 방어 메카니즘을 개시할 수 있다. CpG는 시토신(cytosine), 구아닌(guanine)이 인산을 통하여 결합된 디뉴클레오티드로서 C는 시토신을 나타내고, G는 구아닌을 나타내며, p는 인산을 나타낸다. 연구원들은 연구를 반복하여 하나 이상의 CpG를 함유한 인공합성 올리고뉴클레오티드 단일가닥 DNA(CpG ODN)가 강력한 면역증강 및 면역조절 작용을 갖고 있으며, 여러 가지 종류의 면역세포를 활성화하여 인체의 항바이러스 메카니즘을 개시할 수 있기에 임상에 사용될 가능성이 높음을 발견하였다. 마우스와 기니피그(guinea pigs)의 음도(vagina)에 CpG ODN을 적용하면 치사량 HSV-2 바이러스의 침입에 대한 마우스의 방어능력을 제고할 수 있다(Pyles, R. B. et al. 2002. Journal of Virology, 76(22):11387-11396). 마우스에 CpG ODN을 적용하면 호흡기 합포체 바이러스(respiratory syncytial virus)의 virus load를 감소시킬 수 있다(Cho, J.Y., 등에 의한 2001. J. Allergy. Clin. Immunol., 108(5):697-702). 프렌드 바이러스(일종 마우스 백혈병 바이러스)에 감염된 마우스에 CpG ODN을 적용하면 마우스 혈액 중의 바이러스량(virus burden)을 현저히 감소시킬 수 있다(Olbrich, A. R. M. 등에 의한 2002. Journal of Virology, 76(22):11397-11404). 정상적인 C57BL/6 마우스가 바이러스의 침입을 당하기 이틀 전(2일)에 정맥을 통하여 CpG ODN을 주사하고 정상 치사량의 II형 단순 헤르페스 바이러스(herpes simplex virus)를 정맥을 통하여 주입할 경우, CpG ODN가 마우스 음도분비물 중의 바이러스 적정량(titre)을 현저히 감소시키고 생식로 점막을 자극하여 IFN-γ, IL-12 및 IL-18 등 보호성 사이토카인을 급속히 생성시킬 수 있는 것을 발견하였다(Harandi, A. M., 등에 의한 2003. Journal of Virology, 77(2):953). 인플루엔자 바이러스는 인간 유행성 감기를 일으키는 병원체로서 1918-1919년 사이에 전세계적으로 약 이천만명이 인플루엔자 바이러스로 인하여 사망하였다(Patterson, K.D. 0026# Pyle, G. F. 1991. Bull. Hist. Med., 65:4-213). 인플루엔자 바이러스가 이처럼 맹열하고 제어하기 힘든 주요원인은 하기의 특징과 밀접히 관련된다. (1) 공기 중에서 전파될 수 있다. (2) 부단히 변하는 항원성이 이미 형성된 보호성 면역시스템을 피할 수 있다(Parvin, J. D. 0026# Moscona, A. 1986. J. Virol., 59:377-383; Webster, R. G. 1982. Nature, 296:115-121). (3) 상이한 균주의 인플루엔자 바이러스 RNA이 동일한 감염세포 내에서 교차재조합을 거쳐 주기적으로 신규 변이체를 생성할 수 있다(Webster, R. G. 1992. Microbiol. Rev., 56:152-179). 예방접종과 항바이러스 약제를 이용하는 것은 인플루엔자 바이러스를 예방 및 치료함에 있어서의 두 가지 중요한 방법이라고 할 수 있다(Bridges, C. B. 등에 의한 2001. Morbid. Mortal., Wkly. Rep., 50:1-44). 하지만 사실이 증명하는 것처럼 상기 두 가지 방법은 모두 유행성 감기를 효과적으로 제어할 수 없다(Webby, R. J. 0026# Webster, R. G. 2001. Philos. Trans. R. Soc., London, 356:1817-1828). 감수성 개체군(susceptible population)중 예방접종의 단기(6개월) 보호율은 약 39%에 달한다(Fukuda, K. 0026# Cox, N. J. 1999. Morbid. Mortal., Wkly. Rep., 48:1-28; Castle, S. C. 2000. Clin. Infect. Dis., 31:578-585). 인플루엔자 바이러스는 그 항원(적혈구 응집소(HV)와 뉴라미니다아제(NA))성이 부단히 변화하기 때문에 현재 사용하고 있는 백신은 거의 매 년마다 재구성이 필요하다. 부작용이 크고 신규 약제 내성 인플루엔자 바이러스가 부단히 나타나기에 이미 비준된 항인플루엔자 바이러스 약물의 효과도 이상적일 수 없다(Luscher-Mattli, M. 2000. Arch. Virol., 145:2233-2248). 전염성비전형폐렴(싸스)은 SARS 바이러스로 인한 인간호흡기관의 전염성 질병으로서 중증급성호흡기증후군(severe acute respiratory syndrome: SARS)을 일으킬 수 있다. 감염자의 사망율은 4-12%에 달한다. 전염성 비정형폐렴의 병원체는 변이된 코로나 바이러스(coronavirus)- SARS 바이러스인 바 이는 외피막을 가진 단일가닥 플러스 RNA 바이러스에 속한다(Drosten, C. 2003. The New England Journal of Medicine, 348:19; Rota, P. A., et al. 2003. Science, 300 (Issue 5624):1394-1399). C형 간염의 병원체인 C형 간염 바이러스도 역시 일종 외피막을 가진 단일가닥 플러스 RNA 바이러스이다(Lindenbach, B. D. 0026# Rice, C. M. 2001. In Fields virology, D. M. Knipe 0026# P. M. Howley (ed.), 1:991-1041, Lippincott/The Williams and Wilkins Co., Philadelphia, Pa). C형 간염 바이러스는 플래비비리다에(flaviviridae)에 속한다. 플래비비리다에의 다른 두 가지 바이러스인 뎅구열 바이러스(dengue virus)(Wang, W.-K., et al. 2002. Journal of Virology, 76 (9):4662-4665)와 일본뇌염 바이러스(Yun, S.-I. 2003. Journal of Virology, 77 (11):6450-6465)도 역시 외피막을 가진 단일가닥 플러스 RNA 바이러스이다. 최근 SARS 바이러스로 인한 인간호흡기관의 전염성 질병과 SARS에 대하여서는 아직 효과적인 치료방법이 없다. 일부 항바이러스 약물이 C형 간염 바이러스, 뎅구열 바이러스 및 일본뇌염 바이러스로 인한 전염성 질병에 대한 치료효과도 이상적이 못된다.