벤즈이미다졸, 벤즈티아졸 및 벤즈옥사졸 유도체 및ＬＴＡ4 Ｈ 조정자로서의 그의 용도 document_id A220623041493

염증은 일반적으로 미생물 병원체, 화학물질 또는 물리적 손상에 의한 침입에 대하여 이루어지는 면역 시스템에 의한 급성 반응이다. 어떤 경우에 있어서, 그러나, 면역 반응은 만성적 상태로 진행될 수 있고, 면역성 질병의 원인이 되기도 한다. 다양한 질병 중의 만성적 염증의 치료적 조절은 주된 의학적 요구가 되고 있다. 류코트리엔 (LT)은 천식(D.A. Munafo et al., J. Clin. Invest. 1994, 93(3):1042-1050), 염증성 창자병(IBD) (P. Sharon and W.F. Stenson, Gastroenterology 1984, 86(3):453-460), 만성폐쇄폐병 (COPD) (P.J. Barnes, Respiration 2001, 68(5):441-448), 관절염 (R.J. Griffiths et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1995, 92(2):517-521; F. Tsuji et al., Life Sci. 1998, 64(3):L51-L56), 건선(K. Ikai, J. Dermatol. Sci. 1999, 21(3):135-146; Y.I. Zhu and M.J. Stiller, Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol. 2000, 13(5):235-245) 및 죽상동맥경화증(Friedrich, E. B. et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 23 , 1761-7 (2003); Subbarao, K. et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 24 , 369-75 (2004); Helgadottir, A. et al. Nat Genet 36 , 233-9 (2004); Jala, V.R. et al Trends in Immun. 25, 315-322 (2004))을 포함하는 염증성 질병과 관련된 아라치돈산의 생물학적으로 활성인 대사 산물이다(B. Samuelsson, Science 1983, 220(4597):568-575). 류코트리엔의 합성은 아라치돈산의 5-리포옥시저네이스(5-lipoxygenase (5-LO))에 의해 불안정한 에폭시드 중간체, 루코트리엔 A4 (LTA4)으로 전환에 의해 개시된다(A.W. Ford-Hutchinson et al., Annu. Rev. Biochem. 1994, 63:383-347). 이 효소는 골수 원천, 특히 호중구, 호산구, 단핵세포/마이크로파지 및 비만세포에 의해 주로 발현된다(G.K. Reid et al., J. Biol. Chem. 1990, 265(32):19818-19823). LTA4는 류코트리엔 C4 (LTC4) 합성효소에 의해 글루타티온과 컨주게이션되어 시스테인일 글루코트리엔, LTC4을 생산하거나, 디올, 류코트리엔 B4 (LTB4)으로 가수분해된다(B. Samuelsson, Science 1983, 220(4597):568-575). LTC4 및 그의 대사산물, LTD4 및 LTE4는 평활근 수축, 기관지 수축 및 혈관투과성을 유발하며, LTB4는 호중구의 활성자 및 잠재적 화학적 유인물질이다. LTA4의 LTB4으로의 입체특이적 가수분해는 아연-함유 시토솔 효소인 류코트리엔 A4 가수분해효소 (LTA4H)에 의해 이루어진다. 이 효소는 어디서나 발현되며, 소장 상피세포, 폐, 및 대동맥에서 고수준으로 발현된다(B. Samuelsson and C.D. Funk, J. Biol. Chem. 1989, 264(33):19469-19472). LTA4H의 적당한 발현은 백혈구, 특히 호중구에서 관찰된다(T. Yokomizo et al., J. Lipid Mediators Cell Signalling 1995, 12(2,3):321-332). 류코트리엔 B4는 호중구 및 호산구와 같은 염증성 세포를 모집하고, 호중구를 활성화 시킬 수 있는 주요 전-염증(pro-inflammatory)매개체이다(F.A. Fitzpatrick et al., Ann. N. Y. Acad. Sci. 1994, 714:64-74; S.W. Crooks and R.A. Stockley, Int. J. Biochem. Cell Biol. 1998, 30(2):173-178; A. Klein et al., J. Immunol. 2000, 164:4271-4276). LTB4는 G 단백질-커플된 리셉터, 류코트리엔 B4 리셉터 1(BLT1) 및 류코트리엔 B4 리셉터 2 (BLT2)에 결합하여 그것의 전-염증성 효과를 매개한다 (T. Yokomizo et al., Arch. Biochem. Biophys. 2001, 385(2):231-241). 제일 처음 동정된 리셉터인 BLT1는 높은 친화력으로 LTB4 와 결합하여, 세포내 시그널링 및 주화성을 유도한다. BLT1는 말초 백혈구, 특히 호중구, 호산구, 마크로파지(Huang, W. W. et al. J Exp Med 188 , 1063-74 (1998)) 및 단핵세포에서 주로 발현된다(Yokomizo, T., Izumi, T. 0026# Shimizu, T. Life Sci 68 , 2207-12 (2001)). 쥐 리셉터는 또한 작동 T 세포 상에서 발현되며, 최근에는 작동 CD8+ T 세포(Goodarzi, K., Goodarzi, M., Tager, A. M., Luster, A. D. 0026# von Andrian, U. H. Nat Immunol 4 , 965-73 (2003).Ott, V. L., Cambier, J. C., Kappler, J., Marrack, P. 0026# Swanson, B. J. Nat Immunol 4 , 974-81 (2003)), 초기 작동 CD4+ T 헬퍼 타입1 (TH1) 및 TH2 주화성뿐만 아니라 및 천식 동물 모델 중의 초기 작동 CD4+ 및 CD8+ T세포 모집의 LTB4 의존 이주를 매개하는 것으로 나타났다(Tager, A. M. et al.. Nat Immunol 4 , 982-90 (2003)). LTB4 리셉터 BLT2 (S. Wang et al., J. Biol. Chem. 2000, 275(52):40686-40694; T. Yokomizo et al., J. Exp. Med. 2000, 192(3):421-431)는 BLT1와 42% 아미노산 상동성을 공유하나, 지라, 난소 및 간뿐만 아니라 백혈구와 같은 말초 조직을 포함하여 광범위하게 발현된다. BLT2는 BLT1 보다 LTB4에 낮은 친화력으로 결합되며, LTB4의 고농도에서 주화성으로 매개되며, 특정 길항제에 대한 친화성면에서 BLT1과 차이가 있다. LTB4 리셉터 길항제는 BLT1 대 BLT2에 대한 친화성에서 차이가 있지만, LTA4H를 사용한 LTB4의 생산 방지는 BLT1 및 BLT2 모두에 의해 매개되는 하류 이벤트를 억제하는 것으로 예측된다. 외인성 LTB4의 정상 조직으로의 유입은 염증성 증후군을 유도할 수 있다고 보고되고 있다(R.D.R. Camp et al., Br. J. Pharmacol. 1983, 80(3):497-502; R. Camp et al., J. Invest. Dermatol. 1984, 82(2):202-204). LTB4의 상향된 수준이 IBD, COPD, 건선, 류마티스 관절염(RA), 낭성섬유증 및 천식(S.W. Crooks and R.A. Stockley, Int. J. Biochem. Cell Biol. 1998, 30(2):173-178)을 포함한 다수의 염증성 질병에서 관찰된다. 그러므로, LTA4H 활성의 억제제에 의한 LTB4 생산의 감소는 다양한 범주의 질병에 잠재적 치료를 가지는 것으로 예측된다. 이 아이디어는 다른 건강한 것과 비교하여 볼 때, 아라치돈산- 유도 귀염증 및 지모산-유도 복막염 모델중에 현저하게 감소된 호중구 유입을 나타내는 LTA4H-결핍 쥐의 연구에 의해 뒷받침된다(R.S. Byrum et al., J. Immunol. 1999, 163(12): 6810-6819). LTA4H 억제제는 임상 연구중에 항 염증성 효과를 나타내는 것으로 보고되고 있다. 예를 들어, LTA4H 억제제 SC57461의 구강투입은 생체 밖 쥐 혈액 및 생체내 쥐 복막 중의 이노포어-유도 LTB4 생산의 억제를 유발한다(J.K. Kachur et al., J. Pharm. Exp. Ther. 2002, 300(2), 583-587). 동일한 억제제 화합물로 8주간 치료는 코튼 탑 타마린(cotton top tamarin)중의 대장염 증후군을 상당히 개선시켰다(T.D. Penning, Curr. Pharm. Des. 2001, 7(3):163-179). 이들 동물에서 발생하는 자발적인 대장염은 인간 IBD 와 매우 유사하다. 그러므로, 이 결과는 LTA4H 억제제가 이것 및 다른 인간의 염증성 질병에 치료적으로 유용하다는 것을 나타낸다. 염증성 반응을 유도하는 이벤트는 전-염증성 매개자 류코트리엔 B4의 형성을 포함한다. 가수분해효소 LTA4H 는 이 매개자의 형성을 촉매화하며, LTA4H 억제제는 전-염증성 매개자 LTB4의 생산을 억제하고, 그래서 염증과 같은 류코트리엔-매개 질환을 예방 및/또는 치료할 수 있게 한다. 이 염증성 반응은 고통, 상승된 온도, 홍화, 부종 또는 감소된 기능에 의해 특징화되거나, 2 이상의 이들 증후군의 혼합에 의해 특징화된다. 염증의 발현 및 진화, 염증성 질환 또는 염증- 매개 질병 또는 질환은 급성 염증, 알레르기성 염증 및 만성 염증을 포함하나 이들로 제한되지 않는다. 염증을 대상으로 한 교과서의 예로 J. I. Gallin 및 R. Snyderman, Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates, 3rd Edition, (Lippincott Williams 0026# Wilkins, Philadelphia, 1999); V. Stvrtinova, J. Jakubovsky 및 I. Hulin, "Inflammation and Fever" Pathophysiology Principles of Diseases (Textbook for Medical Students, Academic Press, 1995); Cecil et al., Textbook Of Medicine, 18th Edition (W.B. Saunders Company, 1988); and Steadmans Medical Dictionary가 포함된다. 염증과 관련된 물질 및 염증 관련 질환의 배경 및 리뷰는 다음과 같은 논문에 근거할 수 있다: C. Nathan, Points of control in inflammation, Nature 2002, 420:846-852; K.J. Tracey, The inflammatory reflex, Nature 2002, 420:853-859; L.M. Coussens and Z. Werb, Inflammation and cancer, Nature 2002, 420:860-867; P. Libby, Inflammation in atherosclerosis, Nature 2002, 420:868-874; C. Benoist and D. Mathis, Mast cells in autoimmune disease, Nature 2002, 420:875-878; H.L. Weiner and D.J. Selkoe, Inflammation and therapeutic vaccination in CNS diseases, Nature 2002, 420:879-884; J. Cohen, The immunopathogenesis of sepsis, Nature 2002, 420:885-891; D. Steinberg, Atherogenesis in perspective: Hypercholesterolemia and inflammation as partners in crime, Nature Medicine 2002, 8(11):1211-1217. 인용된 참고자료를 참고문헌으로 여기에 편입한다. 염증은 질병의 일부 단계에서 과도하거나 지속된 염증에 의해 각각 특징지어지는 천식, 만성폐쇄폐병(COPD), 죽상동맥경화증, 류마티스관절염, 다발경화증, 염증성창자병 (크론병(Crohn'' disease) 및 궤양대장염을 포함하는), 또는 건선과 같은 대다수의 질병중 어느하나에서 일어난다. 본 발명자는 벤조옥사졸-2-일, 벤조티아졸-2-일 및 1H-벤조이미다졸-2-일 화합물 및 그의 유도체; LTB4 매개체와 같은 프로-염증성 매개체의 형성에 있어서 LTA4H와 같은 효소의 억제제로서의 그들의 용도; 염증 질환의 치료용도; 및 염증 치료용 약제학적 조성물의 제조를 개시한다.