모다피닐 조성물 document_id A220623041688

제약 조성물 중의 활성 제약 성분 (API 또는 APIs)은 각종의 상이한 형태로 제조할 수 있다. 이러한 APIs는 화학적 유도체, 용매화물, 수화물, 공-결정 또는 염을 포함한 각종의 상이한 화학적 형태를 지니도록 제조될 수 있다. 상기 APIs는 또한, 상이한 물리적 형태를 지니도록 제조될 수 있다. 예를 들어, APIs는 무정형일 수 있거나, 상이한 결정성 다형체를 지닐 수 있거나, 또는 상이한 용매화 또는 수화 상태로 존재할 수 있다. API의 형태를 다양하게 함으로써, 그의 물리적 성질을 변화시키는 것이 가능하다. 예를 들어, 결정성 다형체는 전형적으로, 서로 상이한 용해도를 지니기 때문에, 열역학적으로 보다 안정한 다형체가 열역학적으로 덜 안정한 다형체 보다 용해도가 떨어진다. 제약 다형체는 저장 수명, 생체내 이용 효율, 형태학, 증기압, 밀도, 색상 및 압축성과 같은 특성 면에서 상이할 수도 있다. 따라서, API의 결정성 상태를 변동시키는 것이 그의 물리적 성질을 조정하기 위한 수 많은 방법들 중의 하나이다. 특히 경구용 제형으로서 개선된 특성을 지니고 있는, 상기 APIs의 새로운 형태가 유리할 것이다. 구체적으로 언급하면, 수용해도 증가와 안정성 증가를 포함하여 상당히 개선된 특성을 나타내는 개선된 형태의 APIs를 동정하는 것이 요망된다. 추가로, 제약 제형의 제조 또는 가공성을 개선시키는 것이 요망된다. 예를 들어, 침상형 결정 형태 또는 외형의 APIs는, API를 기타 물질과 혼합시킨 조성물에서 조차도 응집을 유발시켜 균일하지 못한 혼합물이 수득된다. 침상형 형태는 여과 문제를 일으킬 수도 있다 [참고: Mirmehrabi et al. J. Pharm. Sci. Vol. 93, No. 7, pp. 1692-1700, 2004]. API-함유 제약 조성물의 수중 용해 속도를 증가시키고, 경구 투여된 조성물의 생체내 이용 효율을 증가시키며 보다 신속하게 치료 효과를 개시시켜 주는 것이 또한 요망된다. 또한, 대상체에게 투여되는 경우에, 현재 공지되어 있는 형태의 등량의 API와 비교해서, 피크 혈장 수준에 보다 신속하게 도달시켜 주고, 치료적 혈장 농도를 보다 장기간 지속시켜 주며, 전반적인 노출이 보다 많아지도록 해주는 API의 특정 형태가 요망된다. 발작성 수면 증상이 있는 대상체를 치료하기 위해 사용되고 있는 API인 모다피닐 (modafinil)은 실제적으로 물에 불용성이다. 모다피닐 (CAS 등록 번호 제68693-11-8호)는 다음 화학식 I로써 나타낸다: 모다피닐는 키랄 S=O 기로 인해 키랄 분자이다. 따라서, 모다피닐은 2개의 이성체, 즉 R-(-)-모다피닐과 S-(+)-모다피닐로서 존재한다. 특히 경구용 제형으로서 개선된 특성을 지니고 있는 새로운 형태의 모다피닐이 유리할 것이다. 구체적으로 언급하면, 수용해도가 상당히 증가되고 화학적 안정성과 형태 안정성 모두가 상당히 증가된 개선된 형태의 모다피닐을 동정하는 것이 요망된다. API-함유 제약 조성물의 수중 용해 속도를 증가시키고, 경구 투여된 조성물의 생체내 이용 효율을 증가시키며, 보다 신속하게 치료 효과를 개시시켜 주는 것이 또한 요망된다. 또한, 대상체에게 투여되는 경우에, 현재 공지되어 있는 형태의 등량의 API와 비교해서, 피크 혈장 수준에 보다 신속하게 도달시켜 주고/주거나 혈장 농도를 고 용량 하에 보다 장기간 지속시켜 주며 전반적인 노출이 보다 많아지도록 해주는 API의 특정 형태가 요망된다. 발명의 요약 자유 형태의 API와 비교해서 상당 수가 상이한 특성을 지니고 있는, 모다피닐의 공-결정 및 용매화물을 수득할 수 있다는 사실이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 따라서, 제1 국면에서 본 발명은 모다피닐의 공-결정을 제공하는데, 공-결정 형성제는 에테르, 티오에테르, 알코올, 티올, 알데히드, 케톤, 티오케톤, 니트레이트 에스테르, 포스페이트 에스테르, 티오포스페이트 에스테르, 에스테르, 티오에스테르, 설페이트 에스테르, 카르복실산, 포스폰산, 포스핀산, 설폰산, 아미드, 1차 아민, 2차 아민, 암모니아, 3차 아민, sp2 아민, 티오시아네이트, 시안아미드, 옥심, 니트릴, 디아조, 오가노할라이드, 니트로, S-헤테로사이클릭 환, 티오펜, N-헤테로사이클릭 환, 피롤, O-헤테로사이클릭 환, 푸란, 에폭시드, 히드록삼산, 이미다졸 또는 피리딘이다. 본 발명은 추가로, 모다피닐의 공-결정을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 전형적으로, 이러한 제약 조성물은 하나 이상의 제약상 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함한다. 본 발명에 따르는 제약 조성물은 다음에 추가로 상세히 기재된다. 추가의 국면에서, 본 발명은 (a) 모다피닐을 제공하는 단계; (b) 모다피닐의 관능기와 화합성인 공-결정 형성제를 제공하여, 이러한 공-결정 형성제와 모다피닐이 공-결정을 형성할 수 있도록 하는 단계; (c) 고형 상을 형성하도록 하기 위해, 결정화 조건 하에 모다피닐을 공-결정 형성제와 함께 용액 중에서 연마, 가열, 공-승화, 공-용융 또는 접촉시키는 단계; 및 (d) 모다피닐과 공-결정 형성제를 포함하는 공-결정을 분리시키는 단계 를 포함하는, 모다피닐의 공-결정을 제조하는 방법을 제공한다. 한 양태에서는, 공-결정 형성제가 에테르, 티오에테르, 알코올, 티올, 알데히드, 케톤, 티오케톤, 니트레이트 에스테르, 포스페이트 에스테르, 티오포스페이트 에스테르, 에스테르, 티오에스테르, 설페이트 에스테르, 카르복실산, 포스폰산, 포스핀산, 설폰산, 아미드, 1차 아민, 2차 아민, 암모니아, 3차 아민, sp2 아민, 티오시아네이트, 시안아미드, 옥심, 니트릴, 디아조, 오가노할라이드, 니트로, S-헤테로사이클릭 환, 티오펜, N-헤테로사이클릭 환, 피롤, O-헤테로사이클릭 환, 푸란, 에폭시드, 히드록삼산, 이미다졸 또는 피리딘으로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 관능기를 갖는다. 공-결정, 다형체 및 용매화물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 본 발명의 양태들은 라세미 모다피닐, 에난티오머적으로 순수한 모다피닐 (즉, R-(-)-모다피닐 또는 S-(+)-모다피닐), 또는 강화된 모다피닐 (예를 들면, 약 55 내지 약 90% ee)를 포함할 수 있다. 유사하게, 공-결정 형성제와 용매 분자 (예를 들면, 용매화물에서)는 본 발명의 양태에서 라세미 형태, 에난티오머적으로 순수한 형태, 또는 강화된 형태로서 존재할 수도 있다. 추가의 국면에서, 본 발명은 (a) 모다피닐을 제공하는 단계; (b) 모다피닐의 관능기와 화합성인 공-결정 형성제를 제공하여, 이러한 공-결정 형성제와 모다피닐이 공-결정을 형성할 수 있도록 하는 단계; (c) 고형 상을 형성하도록 하기 위해, 결정화 조건 하에 모다피닐을 공-결정 형성제와 함께 용액 중에서 연마, 가열, 공-승화, 공-용융 또는 접촉시키는 단계; 및 (d) 모다피닐과 공-결정 형성제를 포함하는 공-결정을 분리시키는 단계 를 포함하는, 제약 조성물 또는 약물에 사용하기 위하여 물, 모의 위액 (SGF) 또는 모의 장액 (SIF) 중에서의 모다피닐의 용해도를 증가시키는 방법을 제공한다. 추가의 국면에서, 본 발명은 (a) 모다피닐을 제공하는 단계; (b) 모다피닐의 관능기와 화합성인 공-결정 형성제를 제공하여, 이러한 공-결정 형성제와 모다피닐이 공-결정을 형성할 수 있도록 하는 단계; (c) 고형 상을 형성하도록 하기 위해, 결정화 조건 하에 모다피닐을 공-결정 형성제와 함께 용액 중에서 연마, 가열, 공-승화, 공-용융 또는 접촉시키는 단계; 및 (d) 모다피닐과 공-결정 형성제를 포함하는 공-결정을 분리시키는 단계 를 포함하는, 모다피닐의 용해성을 조정함으로써, 수용해 속도를 증가시키거나 또는 모의 위액 또는 모의 장액, 또는 용매 또는 복수 개의 용매 중에서의 용해 속도를 증가시키는 방법을 제공한다. 추가의 국면에서, 본 발명은 (a) 모다피닐을 제공하는 단계; (b) 모다피닐의 관능기와 화합성인 공-결정 형성제를 제공하여, 이러한 공-결정 형성제와 모다피닐이 공-결정을 형성할 수 있도록 하는 단계; (c) 고형 상을 형성하도록 하기 위해, 결정화 조건 하에 모다피닐을 공-결정 형성제와 함께 용액 중에서 연마, 가열, 공-승화, 공-용융 또는 접촉시키는 단계; 및 (d) 모다피닐과 공-결정 형성제를 포함하는 공-결정을 분리시키는 단계 를 포함하는, 모다피닐의 생체내 이용 효율을 조정함으로써, AUC를 증가시키거나, Tmax 시간을 단축시키거나, 모다피닐의 농도가 1/2 Tmax 이상이 되는 시간을 증가시키거나, 또는 Cmax를 증가시키는 방법을 제공한다. 추가의 국면에서, 본 발명은 (a) 모다피닐을 제공하는 단계; (b) 모다피닐의 관능기와 화합성인 공-결정 형성제를 제공하여, 이러한 공-결정 형성제와 모다피닐이 공-결정을 형성할 수 있도록 하는 단계; (c) 고형 상을 형성하도록 하기 위해, 결정화 조건 하에 모다피닐을 공-결정 형성제와 함께 용액 중에서 연마, 가열, 공-승화, 공-용융 또는 접촉시키는 단계; 및 (d) 모다피닐과 공-결정 형성제를 포함하는 공-결정을 분리시키는 단계 를 포함하는, 제약 조성물 또는 약물에 사용하기 위해 모다피닐의 용량 반응을 조정하는 방법을 제공한다. 또한, 추가의 국면에서, 본 발명은 (a) 모다피닐을 제공하는 단계; (b) 모다피닐의 관능기와 화합성인 공-결정 형성제를 제공하여, 이러한 공-결정 형성제와 모다피닐이 공-결정을 형성할 수 있도록 하는 단계; (c) 고형 상을 형성하도록 하기 위해, 결정화 조건 하에 모다피닐을 공-결정 형성제와 함께 용액 중에서 연마, 가열, 공-승화, 공-용융 또는 접촉시키는 단계; 및 (d) 모다피닐과 공-결정 형성제를 포함하는 공-결정을 분리시키는 단계 를 포함하는, (모다피닐의 자유 형태와 같은 기준 형태와 비교해서) 모다피닐의 안정성을 개선시키는 방법을 제공한다. 또한 추가의 국면에서, 본 발명은 (a) 모다피닐을 제공하는 단계; (b) 모다피닐의 관능기와 화합성인 공-결정 형성제를 제공하여, 이러한 공-결정 형성제와 모다피닐이 공-결정을 형성할 수 있도록 하는 단계; (c) 고형 상을 형성하도록 하기 위해, 결정화 조건 하에 모다피닐을 공-결정 형성제와 함께 용액 중에서 연마, 가열, 공-승화, 공-용융 또는 접촉시키는 단계; 및 (d) 모다피닐과 공-결정 형성제를 포함하는 공-결정을 분리시키는 단계 를 포함하는, 모다피닐의 형태를 변형시키는 방법을 제공한다. 또한 추가의 국면에서, 본 발명은 (a) 모다피닐 (i)과 모다피닐의 관능기와 화합성인 공-결정 형성제 (ii)를 제공하여, 이러한 공-결정 형성제와 모다피닐이 공-결정을 형성할 수 있도록 하는 단계; 및 (b) 모다피닐과 공-결정 형성제의 각 조합물을 대상으로 하여, (i) 고형 상을 형성하도록 하기 위해, 결정화 조건 하에 모다피닐을 공-결정 형성제와 함께 용액 중에서 연마, 가열, 공-승화, 공-용융 또는 접촉시키는 과정; 및 (ii) 모다피닐과 공-결정 형성제를 포함하는 공-결정을 분리시키는 과정 을 수행함으로써, 모다피닐과 공-결정 형성제와의 공-결정에 대해 스크리닝하는 단계 를 포함하는, 공-결정 화합물에 대해 스크리닝하는 방법을 제공한다. 또 다른 양태는 (a) 모다피닐 (i)과 모다피닐의 관능기와 화합성인 복수 개의 상이한 공-결정 형성제 (ii)를 제공하여, 각 공-결정 형성제와 모다피닐이 공-결정을 형성할 수 있도록 하는 단계; 및 (b) 모다피닐과 공-결정 형성제의 각 조합물을 대상으로 하여, (i) 고형 상을 형성하도록 하기 위해, 결정화 조건 하에 모다피닐을 공-결정 형성제와 함께 용액 중에서 연마, 가열, 공-승화, 공-용융 또는 접촉시키는 과정; 및 (ii) 모다피닐과 공-결정 형성제를 포함하는 공-결정을 분리시키는 과정 을 수행함으로써, 모다피닐과 공-결정 형성제와의 공-결정에 대해 스크리닝하는 단계 를 포함하는, 공-결정 화합물에 대해 스크리닝하는 방법에 관한 것이다. 추가의 국면에서, 본 발명은 공-결정을 포함하는 공-결정 조성물을 제공하는데, 이러한 공-결정은 모다피닐과 공-결정 형성제를 포함한다. 추가의 양태에서는, 상기 공-결정이 자유 형태 (이에는 수화물 및 용매화물이 포함된다)와 비교해서 개선된 특성을 지니고 있다. 추가의 양태에서는, 개선된 특성이 용해도 증가, 용해성 증가, 생체내 이용 효율 증가, 용량 반응 증가, 또는 본원에 기재된 기타 특성으로 이루어진 군 중에서 선택된다. 또 다른 양태에서는, 본 발명이 말론산, 글리콜산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 겐티신산, 옥살산, 1-히드록시-2-나프토산, 오로트산, 글루타르산, L-타르타르산, 팔미트산, L-프롤린, 살리실산, 라우르산, L-말산 및 말레산으로 이루어진 군 중에서 선택된 공-결정 형성제와 모다피닐을 포함하는 공-결정을 제공한다. 추가의 양태에서는, 본 발명이 다음 공-결정을 제공한다: 모다피닐:말론산, 모다피닐:글리콜산, 모다피닐:말레산, 모다피닐:L-타르타르산, 모다피닐:시트르산, 모다피닐:숙신산, 모다피닐:DL-타르타르산, 모다피닐:푸마르산 (형태 I), 모다피닐:푸마르산 (형태 II), 모다피닐:겐티신산, 모다피닐:옥살산, 모다피닐:1-히드록시-2-나프토산, R-(-)-모다피닐:말론산, R-(-)-모다피닐:숙신산, R-(-)-모다피닐:시트르산, R-(-)-모다피닐:DL-타르타르산, R-(-)-모다피닐:1-히드록시-2-나프토산, R-(-)-모다피닐:오로트산, R-(-)-모다피닐:글루타르산, R-(-)-모다피닐:L-타르타르산, R-(-)-모다피닐:팔미트산, R-(-)-모다피닐:L-프롤린, R-(-)-모다피닐:살리실산, R-(-)-모다피닐:라우르산, R-(-)-모다피닐:L-말산, 및 R-(-)-모다피닐:겐티신산. 또 다른 양태에서, 본 발명은 라세미 모다피닐 (형태 VII)의 신규한 다형체 또는 공-결정을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 다음 모다피닐 용매화물을 제공한다: 아세트산, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 메탄올, 니트로메탄, 아세톤, o-크실렌, 벤젠, 에탄올, 벤질 알코올, 이소프로판올, 아세토니트릴 및 톨루엔. 본 발명에 따르는 방법은 각각, 이로써 제조되는 모다피닐 공-결정을 제약 조성물 내로 혼입시키는 추가의 단계(들)를 포함할 수 있다. 또 다른 양태에서, 제약 조성물은 라세미 모다피닐, R-(-)-모다피닐 및 S-(+)-모다피닐 중의 하나 이상의 변형된 방출 프로파일을 포함한다. 이와 같이 변형된 방출 프로파일은, 예를 들어, 2개 이상의 혈장 농도 최대치, 예들 들면, 이중-방출 프로파일을 포함할 수 있다. 본 발명은 추가로, 모다피닐의 공-결정을 포함하는 약물; 및 이의 제조 방법을 제공한다. 전형적으로, 상기 약물은 하나 이상의 제약상 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함한다. 본 발명에 따르는 약물은 다음에 추가로 상세히 기재되어 있다. 본 발명에 따르는 방법은 각각, 이로써 제조된 모다피닐 공-결정을 약물 내로 혼입시키는 추가의 단계(들)를 포함할 수 있다. 본 발명의 추가의 국면에서는, 모다피닐이 다음 질환에 대해 유효한 활성 제약인, 발작성 수면과 연관된 과도한 주간 졸림증, 다발성 경화증 관련 피로, 불임증, 섭식 장애, 주의력 결핍 과다활동 장애 (ADHD), 파킨슨병 (Parkinson''s disease), 실금, 수면 무호흡 또는 근육병증으로 고통받는 대상체, 바람직하게는 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 상기 대상체에게, 모다피닐 또는 모다피닐의 다형체를 포함하는 공-결정 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.