투과제를 생물학적 멤브레인으로 전달하는 장치 document_id A220623042008

피부는 그것을 통해 분석물을 수집하거나 약물을 전달할 수 있는 가장 크고, 가장 쉽게 이용할 수 있는 생물학적 멤브레인을 나타낸다. 점막 및 구강막은 편리하긴 하지만 수집과 전달에는 이용가치가 적은 부위이다. 불행하게도 피부와, 다소 덜 중요하긴 하지만 점막 및 구강막은 그것을 통하여 물질이 전달되기는 매우 어렵다. 피부는 일반적으로 두 개의 주요 부분, 표피와 진피로 이루어진다. 표피는 피부의 바깥 부분을 형성하고, 그 자체는 여러 개의 구별되는 층으로 이루어진다. 가장 바깥의 표피층인 각질층(stratum corneum)은 핵이 제거되고, 케라틴화된, 투명하고, 죽은 세포이며, 그 두께는 전형적으로 10 내지 30 미크론(micron)이다. 각질층은 주로 잘 알려져 있는 바와 같이 피부의 장벽 성질의 원인이다. 그러므로 약물이나 다른 분자들의 신체 안으로의 경피 유출 또는 분석물의 신체 밖으로의 경피 유출에 대해 가장 큰 장벽으로 작용하는 것이 바로 이 층이다. 피부의 바깥 각질층인 이 각질층은 세포 간 지질 도메인에 의해 분리된 압축 케라틴화 세포로 이루어진 복잡한 구조를 갖는다. 구강 또는 위 점막과 비교할 때 각질층은 분자가 신체 외부나 내부로 투과되기가 훨씬 더 어렵다. 각질층은 표피 세포의 대부분을 포함하고, 핵을 잃어버리고 각질 세포가 되는 각질세포로부터 형성된다. 그런 다음 이들 죽은 세포는 각질층을 형성하고, 그것은 외부 물질의 침입과 유체 및 용해된 분자의 외부로의 이동으로부터 신체를 보호한다. 각질층은 계속해서 각질세포가 벗겨지고 새로운 각질세포가 형성되는 과정 중에 각질세포의 허물에 의해 재생된다. 약물 전달을 증대시키기 위한 미소기공의 형성 (즉, 마이크로포레이션, microporation) 또는 각질층을 통한 전달 오프닝은 다양한 연구의 목적이었고, 그런 기법에 대한 특허가 출원되는 결과를 낳았다. Paranjape 등의 논문, "A PDMS dermal patch for non-intrusive transermal glucose sensing,"(Sensors and Actuators, May 2003, 195-204)에는 글루코스 수준에 대해 조절된 비-침해성 모니터링을 수행하기 위한 폴리디메틸실록산 (PDMS) 패치가 개시되어 있다. PDMS 패치는 환자의 각질층을 통하여 미소기공을 개방하기 위해 마이크로포레이션 시스템과 함께 사용된다. 미소기공은 패치가 피부와 접촉하는 쪽에 통합된 미소-히터를 사용함으로써 피부 조직을 제거함으로써 형성된다. 그런 다음 글루코스 수준의 모니터링이 패치의 사용에 의해 이루어진다. 탄코비치(Tankovich)의 미국 특허 제 5,165,418호에는 사람 또는 동물의 피부를 충분한 에너지를 가지는 하나 또는 다수의 레이저 펄스로 조사하여 피부 조직을 증발시킴으로써 표피를 통해 확장되는 구멍을 피부에 생성시키고, 최소한 하나의 혈관을 절단함으로써 그 구멍을 통해 일정량의 혈액이 방출되고 수집될 수 있도록 함으로써 혈액 샘플을 얻는 방법이 개시되어 있다. 그러므로 탄코비치의 이 특허는 약물이 신체로 전달되거나 신체로부터 얻어진 분석물이 분석될 수 있도록 각질층의 비침해성 또는 최소한의 침해성 투과에는 부적절하다. 탄코비치 등의 미국 특허 제 5,423,803호에는 미용 목적으로 사람 피부에서 외관상의 표피 피부 세포를 레이저로 제거하는 방법이 개시되어 있다. 이 방법은 빛-흡수 "오염물"을 표피의 바깥층에 적용하고, 이 오염물의 일부를 각질층의 세포간 공간에 밀어넣은 다음, 침윤된 피부를 충분한 세기의 레이저 빛 펄스로 조사하여 오염물에 의해 흡수된 그 에너지의 양이 표피 피부 세포의 일부를 파괴하기에 충분한 에너지로 오염물이 폭발할 것을 유도하는 것으로 이루어진다. 탄코비치의 상기 특허는 또한 레이저빔 파장에서 오염물에 의한 에너지의 높은 흡수가 일어나야 하고, 레이저빔은 1 마이크로초보다 짧은 시간 안에 펄스되는 빔이어야 하며, 오염물은 표피의 상부 층에 밀어 넣어져야 하고, 그 오염물은 레이저 에너지를 흡수할 때 표피 세포를 파괴하기에 충분한 에너지를 내면서 폭발해야 한다는 것을 교시한다. 그러나 이 발명 또한 약물 전달 또는 분석물 수집 방법에 대해서는 개시하거나 제안하지 않았다. 라벤 등 (Raven et al)의 WO 92/00106호에는 750 내지 860 파장의 적외선을 매우 많이 흡수하는 화합물을 선택된 조직에 투여하고, 그 부위를, 화합물이 투여되는 조직의 열적 증발을 유발하기에는 충분하지만, 화합물이 투여되지 않은 조직의 증발을 유발하기에는 불충분한 에너지를 가지는 상응하는 적외선으로 조사함으로써, 신체로부터 건강하지 못한 조직을 선택적으로 제거하는 방법이 설명되어 있다. 흡수 화합물은 물 또는 혈청에 가용성인 화합물, 예컨대 인도시아닌 그린, 클로로필, 포르피린, 헴-함유 화합물, 또는 폴리엔 구조를 가지는 화합물이어야 하고, 인가되는 힘의 수준은 50 내지 1000 W/cm2 또는 그 이상이어야 한다. 코니그(Konig) 등의 DD 259351호에는 빨강 및/또는 빨강에 가까운 적외선 스펙트럼 영역의 적외선을 흡수하는 배지를 종양 조직에 넣고, 적절한 파장의 레이저 빛으로 침윤된 조직을 조사하는 것으로 이루어지는, 종양 조직의 열적 처리 과정이 교시되어 있다. 흡수 배지는 메틸렌 블루, 환원된 포르피린 또는 그것의 응집물, 및 프탈로시아닌 블루를 포함할 수 있다. 600 내지 700 nm를 강력하게 흡수하는 메틸렌 블루와 647 및 676 nm에서 방출하는 크립톤 레이저가 예시된다. 인가되는 힘 수준은 최소한 200 mW/cm2이어야 한다. 초기 원형 마이크로포레이션 시스템(early prototype microporation system)은 선택된 생물학적 멤브레인, 예컨대 피부에 전달 오프닝을 생성하여 투과성 화합물이 환자의 신체 안에 전달되는 것을 가능하게 하는데 성공적이었다. 그러나 여전히 생물학적 멤브레인의 최상의 전달 오프닝을 정량하고 보다 명확하게 설명할 필요성이 존재한다. 보다 구체적으로 설명하자면, 치료적 활성 물질을 전달하고 분석해야 할 분석물을 신체로부터 추출하는 데 마이크로포레이션을 사용하는 것을 최적화하기 위하여 전달 오프닝의 깊이와 형태를 일관되게 측정하는 방법을 개발할 필요가 있다는 것이다. 많은 초기 원형 마이크로포레이션 시스템이 생물학적 멤브레인을 가로질러 투과성 화합물이 전달되는 것을 가능하게 하는 반면, 그런 많은 화합물에 대한 바람직한 전달 방식은 여전히 주사기와 연결된 중공 바늘을 사용한 주사에 의한 경피적 경로이다. 달리 표현하자면 현재 대부분의 투과제는 피하 주사용 바늘에 의해 피부를 통해 환자에게 투여되며, 그 바늘은 피부에 구멍을 뚫은 후 액체 약물 제형이 투여된다. 그러므로 또한 이런 종류의 투과성 물질을, 마이크로포레이션 시스템에 의해 투여될 때 신체의 투과제의 혈청 농도 프로필이 피하 주사에 의해 투여되는 투과제의 혈청 농도 프로필을 닮아있을 필요가 있는 환자에게 경피 투여하는 방법이 여전히 필요하다.