세포 및/또는 조직 및/또는 질환 단계 특이적 의약품의제조 방법 document_id A220623042024

만성 염증은 심각한 사회 경제적 피해를 수반하는, 점차 증가하는 의학적 문제로 대두되고 있다. 여기에는 다음과 같은 질병군이 포함된다: - 자가면역 질환 및 류마티스성 질환(피부, 폐, 신장, 혈관계, 신경계, 결합조직, 근골격계, 내분비계에서의 증상) - 알러지성 즉시형 반응 및 천식 - 만성 폐쇄폐병(COPD) - 동맥경화증 - 건선 및 접촉 습진 - 장기 및 골수 이식 후 만성적 거부 반응. 이런 질병들의 대부분은 산업국가에서 뿐만 아니라 세계 다른 국가에서도 최근 10년간 증가하는 발병률을 나타내고 있다. 유럽, 북미, 일본 및 호주에서는 현재 인구의 20% 이상이 알러지성 질환 및 천식으로 고통받는 실정이다. 만성 폐쇄폐병은 현재 전 세계적으로 5번째 사망 원인이며, WHO의 통계에 따르면 2020년도에는 3번째 사망 원인이 될 것으로 전망된다. 심근경색증, 뇌졸중 및 폐색성 동맥질환과 같은 후유증을 동반하는 동맥경화증은 전 세계적으로 이환율 및 사망률 통계에서 높은 위치를 차지한다. 건선 및 접촉 습진은 신경피부염과 함께 가장 빈번한 만성 피부 염증 질환이다. 현재 유전적 소질과 환경 요인 사이에서의 불충분한 상호 작용으로 인해 면역계의 후속적 조절 장애가 발생한다. 이런 다양한 질환에 대해 아래와 같은 공통적 원칙이 확인되었다: (A) 일반적으로 사람에게 무해한 항원에 대한 과도한 면역반응이 나타난다. 이런 항원은 환경의 구성 요인일 수 있다(예: 화분, 동물의 털, 음식, 진드기와 같은 알러지 항원, 보존제, 착색제, 세척제와 같은 화학적 물질). 이런 경우 환자에서 알러지 반응이 발생한다. 예를 들어 직접 및 간접 흡연의 경우에는 만성 폐쇄폐병(COPD)이 나타난다. 다른 한편으로 면역계는 자기 기관의 구성 성분에 대해서 반응하고, 외부 물질로 인식하며 이에 대항하여 염증 반응을 일으킬 수도 있다. 이런 경우에는 자가면역 질환이 발생한다. 어떤 경우에 있어서도 무해한, 비독성 항원이 왜곡되게도 외부 물질 또는 위험한 물질로 인식되고 과도한 염증 반응이 발생한다. (B) 질병의 진행 단계는 초기, 염증 반응이 진행하는 진행기, 및 이로 인한 기관 기능의 상실을 수반하는 파괴 및 변형기(소위 재형성기)로 구분할 수 있다. (C) 질병은 환자 특이적 표현형 발현 특성을 나타낸다. (D) 초기, 유지기 및 파괴 및 재형성기에는 선천적 및 후천적으로 획득한 면역성 성분이 관여한다. 선천적 면역성(중요한 성분: 다양한 모집단을 갖는 항원전달 세포 및 보체 시스템)의 영향 하에서 적응 면역 시스템(중요한 성분: T 림프구 및 B 림프구)의 세포의 활성화 및 분화가 나타난다. T 세포는 매우 특화된 효과기를 분화시킴으로써 이후 경과에 있어 중심적인 기능을 수행한다. 이때 이 세포는 특정한 효과기 메카니즘을 활성화 및 증폭시키는데, 이런 메카니즘에는 아래의 기능이 포함된다: 항체의 생성, 면역시스템에서 효과기 세포(예: 향신경성, 호염기성, 호산성 과립구)의 기능성 점검, 후천성 면역 시스템의 기능에 대한 피드백, 예컨대 상피, 내피, 결합조직, 골 및 연골, 및 특히 신경세포와 같은 비조혈 세포의 기능성에 관여. 이때 면역 시스템과 신경 시스템 사이에서 특이한 상호작용이 발생하는데, 이런 상호작용에서 만성 염증 시 신경 면역학적 상호 작용의 컨셉이 개발된다. 만성 염증에 수반되는 질병의 종류의 다양성 및 질병의 복합성으로 인해, 이런 질병의 치료를 위한 의약품에는 다음과 같은 요건이 부과된다: (1) 질병은 환자 특이적 표현형으로 분화된다. 따라서 의약품은 매우 특화된 환자 특이성 및 증례 특이성을 가져야 한다. (2) 질병은 질환 단계 및 시기로 구분되어 진행한다. 따라서 의약품은 질환 단계 및 시기에 대한 특이성을 가져야 한다. (3) 질병은 서로 다른 특화된 세포에 의해 조절된다. 따라서 의약품은 세포 특이적 개입 효과를 가져야 한다. (4) 질병은 다양한 기관 및 부위에서 증상을 나타낸다. 따라서 의약품은 신체 부위 또는 기관 특이성을 가져야 한다. (5) 의약품은 장기 치료에 적합해야 한다. 이로써 의약품에 대한 면역 시스템의 반응이 억제되어야 한다. (6) 의약품의 부작용이 질병의 정도, 예후 및 질병의 진행에 대해 의학적 및 윤리적 측면에서 수용 가능한 정도의 비중을 차지해야 한다. 현재 제공되는 기존의 치료는 만성 염증 질환에 대해 이런 기준을 충분히 충족시키지 못한다. 독일 특허 DE 695 11 245 T2에는 면역 글로불린 A를 통한 치료가 공개되고 독일특허 DE 695 18 667 T2에는 포스포리파제 A2(PLA2) 및/또는 보조효소 A에 간섭받지 않는 트란스아실레이스(CoA-IT)가 공개되어 있다. 현재 확립된 주요 치료 컨셉에서는 이런 질병을 위해 비특이적 항염증 치료 및 면역억제 치료가 제공된다. 이부프로펜, 아세틸살리실산 및 파라 세타몰과 같은, 사용된 비특이적 항염증 물질의 대부분은 충분한 효능이 없거나 또는 높은 부작용 발생율을 갖는다. 이와 달리 스테로이드 제제는 더 강한 효능을 갖지만 과다근육긴장증, 당뇨병 및 골다공증과 같은 심각한 부작용을 수반한다. 사이클로스포린 및 타크로리무스와 같은 차세대 면역억제성 의약품은 간독성 및 콩팥독성을 나타낸다. 이러한 상황으로 인해, 면역학적 및 세포 생물학적 조절 장애에 특이적으로 투입될 수 있는, 다양한 새로운 분자에 대한 연구 및 임상 시험이 이루어졌다. 이런 분자로는 사이토카인, 사이토카인 수용체 및 항사이토카인을 들 수 있다. 이러한 새로운 치료 수단과 관련된 문제점으로는 세포 및 기관에 대한 특이성 결여, 이런 분자에 대한 원치 않는 면역반응의 발생 및 다양한 표현형에서의 부족한 효과가 있다. 근래에는 그 발현으로 인해 질병이 발생하는 유전자를 비활성화시키기 위하여, 새로운 촉매성 분자인 소위 "DNAzyme"(산토로(Santoro), 1997)을 치료목적에 투입하려는 시도가 있었다. DNAzyme은 한 가닥 분자로서, 원칙적으로 RNA의 상보적 부위에 결합할 수 있고, 분리를 통해 이 부위를 비활성화시킨다. 하지만 치료 물질로서의 DNAzyme의 특이적 투입을 전제조건으로, 질병을 발생시키는 유전자 및 그 mRNA가 정확하게 밝혀져야 한다. 하지만 현재까지는 유전자가 정확하게 밝혀진 질병은 소수에 불과하다. WO 01/11023A1에 공개된 DNAzyme은 RelA(p65) mRNA와 결합하고 이로써, 전사인자 NF-kB를 억제한다. WO 00/42173에서는 EGR-1 mRNA에 결합하는 DNAzyme이 공개되어 있다. WO99/50452에는 10-23 DNAzyme이 공개되어 있는데, 이 효소는 핵산 돌연변이를 찾기 위한 진단 방법에 사용될 수 있다. 지금까지 알려진 어떠한 센스 분자나 DNAzyme도 환자에 있어서, 만성 염증 치료를 위한 의약품 제조에 사용될 수 없었다.