아플린도어 및 이의 유도체를 포함하는 서방성 약제학적조성물 document_id A220623042035

2-(아미노메틸)-2,3,8,9-7H-4-디옥시노[2,3-e]-인돌-8-온 구조를 갖는 화합물은 도파민 합성을 조절하는 능력 뿐만 아니라 도파민 수용체에서 유의적인 활성을 갖는 것으로 보고되어 있다[참조: 이의 전체가 본 명세서 내에서 참조문헌으로 인용되는 미국 특허 제5,756,532호]. 이들 화합물은 정신분열증, 정신분열적 질환, 파킨슨병 증후군, 투렛 증후군, 루이스체 질환 정신병, 알츠하이머병 정신병, 고프롤락틴혈증, 약물 중독 및 이극성 질환에서 급성 조병을 포함하는 각종 도파민성 질환의 치료 및 예방에 유용하다. 강력하고 선택적인 D2/D3 부분 효능제 아플린도어(S-2-[(벤질아미노)-메틸]-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온)는 정신분열 환자의 치료제로서 확인되었다. 아플린도어의 투여는 초기 약물 농도가 높다. 이러한 "즉시 방출" 패턴은 시간 경과에 따라 최적 노출 수준을 유지함에 있어서의 실패, 및 초기 투여량이 너무 크므로 인한 불쾌한 부작용을 포함하는 어려움이 있을 수 있다. 따라서, 전반적인 약물 노출 감소 없이 Tmax를 증가시키고/시키거나 Cmax를 감소시킬 수 있는 서방성 아플린도어 제형이 크게 요구된다. 본 발명은 이러한 목적 뿐만 아니라 다른 중요한 목적에 관한 것이다. 발명의 요지 한 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 서방성 투여 제형을 제공한다. 위의 화학식 I에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐 또는 벤질이거나, R1 및 R2는 함께 하기 정의되는 R3에 의해 임의로 치환된 벤질리덴 또는 탄소수 6 이하의 알킬리덴이거나, R1 및 R2는 이들이 결합한 탄소와 함께 카보닐 잔기 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹을 형성하고, R3은 수소, 하이드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 7 내지 12의 아릴알콕시, 탄소수 2 내지 6의 알카노일옥시, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노(여기서, 각각의 알킬 그룹은 탄소수가 1 내지 6이다), 탄소수 2 내지 6의 알칸아미도 또는 탄소수 1 내지 6의 알칸설폰아미도이고, R4는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고, n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 중의 하나이고, Z는 수소, 하이드록시, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 탄소수 7 내지 15의 폴리사이클릭 알킬, 상기 정의된 R3으로 임의로 치환된 페닐, 상기 정의된 R3으로 임의로 치환된 페녹시, 상기 정의된 R3으로 임의로 치환된 나프틸 또는 상기 정의된 R3으로 임의로 치환된 나프틸옥시, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시(여기서, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시 그룹의 헤테로사이클릭 환은 티오펜, 푸란, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 인돌, 인다졸, 이미다졸, 크로만, 코우마린, 카보스티릴, 퀴놀린, 벤즈이속사졸, 벤즈옥사졸, 피라졸, 피롤, 티아졸, 옥사졸 및 이소옥사졸로부터 선택되고, 헤테로사이클릭 환은 상기 정의된 R3으로 임의로 치환된다)이다. 바람직한 한 양태에서, 화합물은 2-[(벤질아미노)-메틸]-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다. 특히 바람직한 한 양태에서, 화합물은 S-2-[(벤질아미노)-메틸]-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온(아플린도어) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다. 아플린도어 : 각각 본 명세서에 기술된 서방성 투여 제형의 바람직한 한 양태에서, 화합물은 아플린도어 푸마레이트이다. 한 양태에서, 서방성 투여 제형은 경구 투여 제형이다. 한 양태에서, 제형은 예를 들면, 펠릿, 비드, 정제, 타원체 또는 이들 2개 이상의 조합일 수 있는 하나 이상의 미세입자를 포함한다. 본 발명의 경구 서방성 투여 제형의 한 양태에서, 화합물은, 예를 들면, 서방성 투여 제형의 Tmax가 즉시 방출 제형 Tmax의 대략 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 4배, 5배 또는 5.5배 이상이도록 하는, 즉시 방출 제형의 Tmax와 비교하여 최대 치료 농도를 달성하는데 걸리는 시간(즉, Tmax)을 증가시키는데 효과적인 속도로 상기 투여 제형으로부터 방출된다. 한 양태에서, 화합물은, 예를 들면, 서방성 투여 제형의 Cmax가 즉시 방출 제형 Cmax의 대략 0.75배, 0.60배, 0.50배 또는 0.40배 미만이도록 하는, 즉시 방출 제형의 Cmax와 비교하여 상기 화합물의 최대 치료 농도(즉, Cmax)를 감소시키는데 효과적인 속도로 상기 투여 제형으로부터 방출된다. 한 양태에서, 화합물은, 예를 들면, 서방성 투여 제형의 AUC0-12가 즉시 방출 제형의 AUC0-12의 대략 1.05배, 1.1배, 1.2배, 1.3배 또는 1.4배 이상이도록 하는, 즉시 방출 제형과 비교하여 시간이 지남에 따라 포유동물에서 화합물의 약제학적으로 효과적인 농도[즉, 혈장(혈청 또는 혈액) 농도 대 시간 곡선 아래의 면적, AUC, 예를 들면, AUC0-12]를 증가시키는데 효과적인 속도로 투여형으로부터 방출된다. 한 양태에서, 화합물은 0.1mg 투여형으로부터 혈장(혈청 또는 혈액) 농도 대 시간 곡선 아래의 면적(AUC)이 0 내지 12시간 동안 약 260 내지 약 2,400pg*h/ml(AUC0-12)를 제공하기에 효과적인 속도로 방출되는 반면, 이러한 다른 양태에서, AUC0-12는 약 290 내지 약 1,300pg*h/ml이다. AUC는 문헌[참조: Principles of Drug Action: The Basis of Pharmacology, 3rd ed., W.B. Pratt 0026# P. Taylor, eds., (Churchill Livingstone: New York), 1990]에 기술된 바와 같이 측정할 수 있다. 한 양태에서, 화합물 5mg은 AUCss(일정 상태에서 곡선 아래의 면적, 0 내지 12시간동안)가 약 36,000 내지 약 109,000pg*h/ml이며, 이러한 다른 양태에서 AUCss는 약 36,000 내지 약 75,000pg*h/ml이다. 한 양태에서, 화합물 30mg은 AUC0-12가 약 121,000 내지 약 890,000pg*h/ml이며, 이러한 다른 양태에서 AUC0-12는 약 170,000 내지 약 760,000pg*h/ml이다. 한 양태에서, 화합물은 0.1mg 투여형으로부터 최대 혈장(혈청 또는 혈액) 농도(Cmax)가 약 40 내지 약 190pg/ml가 되도록 하는데 효과적인 속도로 방출되며, 이러한 다른 양태에서 최대 혈장(혈청 또는 혈액) 농도(Cmax)는 약 40 내지 약 180pg/ml이다. 최대 혈장 농도는 문헌[참조: Principles of Drug Action: The Basis of Pharmacology, 3rd ed., W.B. Pratt 0026# P. Taylor, eds., (Churchill Livingstone: New York), 1990; Human Pharmacology: Molecular to Clinical, K. Kist, ed. (Mosby-Year Books: Philadelphia), 1991]에 기술된 바와 같이 측정한다. 한 양태에서, 화합물 5mg은 Cmax가 약 4,000 내지 약 14,000pg/ml이며, 이러한 다른 양태에서, Cmax는 약 6,000 내지 약 12,000pg/ml이다. 한 양태에서, 화합물 30mg은 Cmax가 약 18,000 내지 약 110,000pg/ml이며, 이러한 다른 양태에서, Cmax는 약 20,000 내지 약 92,000pg/ml이다. 한 양태에서, 투여량은 시간(예: 일 또는 주)이 지남에 따라 목적하는 투여량까지 점진적으로 증가(즉, 적정)하여 메스꺼움 또는 환자의 참을 수 없는 다른 증상과 같은 가능한 심한 부작용을 배제시키거나 경감시킨다. 예를 들면, 본 발명의 한 양태는 1일 약 0.05 내지 약 0.4mg으로부터 시작하여 점진적으로 증가하는 투여량의 투여를 제공한다. 다른 양태에서, 투여량은 최종 투여량까지 시간이 지남에 따라 점진적으로 증가하고 그 후에 매일 기준으로 최종 투여량 또는 보다 많은 양의 투여량이 투여되며 예를 들면, 1일 약 2 내지 약 75mg의 범위일 수 있다. 다른 양태에서, 최종 투여량에 도달하는데 걸리는 투여량 적정 시기는 대략 3일 이상, 대략 5일 이상, 대략 12일 이상, 또는 대략 15일 이상이다. 다른 양태에서, 다수의 개별 서방성 투여형을 포함하고, 개별 투여형 중의 2개 이상이 상이한 양의 화합물을 포함하는 서방성 투여형 세트가 제공된다. 개별 투여형은 단일 단위 투여형(예: 하나의 정제 또는 캡슐)이거나, 다중 단위 투여형(예: 2개 이상의 정제 또는 캡슐)을 포함할 수 있다. 한 양태에서, 서방성 투여형 세트는 출발 투여량 및 최종 투여량을 함유하는 2개 이상의 개별 서방성 투여형을 갖는다(여기서, 최종 투여량 또는 더욱 많은 양의 투여량은 그 후에 매일 기준으로 투여되며, 최종 투여량은 출발 투여량보다 많다). 예를 들면, 세트는 화합물 약 0.05 내지 약 30mg의 2개 이상의 상이한 개별 서방성 투여형을 함유할 수 있다. 다른 양태에서, 서방성 투여형 세트는 화합물 0.05mg, 0.1mg, 0.2mg, 0.25mg, 0.3mg, 0.4mg, 0.5mg, 0.6mg, 0.75mg, 1mg, 1.5mg, 2mg, 3mg, 4mg, 5mg, 6mg, 8mg, 10mg, 11mg, 12mg, 13mg, 14mg, 15mg, 16mg, 17mg, 20mg, 23mg, 24mg, 25mg, 26mg 및 30mg으로부터 선택되는 적어도 2개 이상의 개별 서방성 투여형을 갖는다. 한 양태에서, 서방성 투여형의 세트는 각각 10% 이상, 더욱 바람직하게는 20% 이상 상이한 양으로 일정량의 화합물과 상이한 양의 화합물을 함유하는 2개 이상의 개별 서방성 투여형을 갖는다. 다른 양태에서, 각각의 개별 투여형은 AUC0-12가 약 260 내지 약 890,000pg*h/ml이다. 한 양태에서, 경구 서방성 투여 제형은 불활성 코어, 불활성 코어에 배치된 활성 화합물의 층 및 화합물의 층에 배치된 하나 이상의 방출 속도 조절 중합체를 포함하는 피복물을 포함하는 적어도 약간의 미세입자를 포함한다. 한 양태에서, 모든 미세입자는 불활성 코어, 화합물의 층 및 피복물을 포함한다. 한 양태에서, 경구 서방성 투여 제형은 불활성 코어; 불활성 코어에 배치된 피복 층을 포함하고, 피복 층이 화합물 및 하나 이상의 방출 속도 조절 중합체를 포함하는 적어도 약간의 미세입자를 포함한다. 한 양태에서, 모든 미세입자는 불활성 코어 및 피복 층을 포함한다. 추가의 양태에서, 경구 서방성 투여 제형은 활성 화합물을 포함하는 코어 및 코어에 배치된 피복 층을 포함하고, 피복 층이 하나 이상의 방출 속도 조절 중합체를 포함하는 적어도 약간의 미세입자를 포함한다. 한 양태에서, 모든 미세입자는 화합물을 포함하는 코어, 및 피복 층을 포함한다. 한 양태에서, 경구 서방성 투여 제형은 화합물 및 하나 이상의 방출 속도 조절 중합체를 포함하는 코어 및 코어 위에 배치된 피복 층을 포함하고, 피복 층이 하나 이상의 방출 속도 조절 중합체를 임의로 포함하는 적어도 약간의 미세입자를 포함한다. 한 양태에서, 모든 미세입자는 화합물을 포함하는 코어, 및 피복 층을 포함한다. 본 발명의 경구 서방성 투여 제형의 한 양태에서, 제형 중의 활성 화합물의 중량%는 약 1 내지 약 25%, 바람직하게는 약 2 내지 약 15%, 바람직하게는 약 5 내지 약 10%이다. 본 발명의 경구 서방성 투여 제형의 한 양태에서, 제형은 미세입자를 함유하는 캡슐을 포함한다. 한 양태에서, 미세입자는 정제 또는 펠릿으로 압축된다. 한 양태에서, 경구 서방성 투여 제형은 하나 이상의 펠릿을 포함한다. 한 양태에서, 펠릿은 하나 이상의 방출 속도 조절 중합체를 추가로 포함하는 피복물을 추가로 포함한다. 한 양태에서, 펠릿은 캡슐 내에 함유된다. 본 발명의 경구 서방성 투여 제형의 한 양태에서, 제형은 충전제, 붕해제, 부형제 및 이들 2개 이상의 배합물로부터 선택된 하나 이상의 성분을 추가로 포함한다. 한 양태에서, 펠릿 및 성분은 정제로 압축된다. 본 발명의 서방성 투여 제형의 한 양태에서, 제형 중의 활성 화합물의 중량%는 약 1 내지 약 25%, 바람직하게는 약 2 내지 약 15%, 바람직하게는 약 5 내지 약 10%이다. 본 발명의 경구 서방성 투여 제형의 한 양태에서, 제형은 왁스 매트릭스를 포함하고, 바람직하게는 제형은 정제이다. 이러한 한 양태에서, 왁스는 약 10 내지 약 60중량%, 바람직하게는 약 20 내지 약 40중량%의 총량으로 존재한다. 한 양태에서, 왁스는 카나우바 왁스, 세토스테아릴 알코올, 지방산 또는 이들 2개 이상의 혼합물을 포함한다. 한 양태에서, 왁스 함유 제형은 하나 이상의 방출 속도 조절 중합체를 추가로 포함한다. 한 양태에서, 경구 서방성 투여 제형은 수용성 중합체 및/또는 하나 이상의 방출 속도 조절 중합체를 포함하는 피복물을 추가로 포함하는 정제이다. 한 양태에서, 본 발명의 경구 서방성 투여 제형은 폴리에틸렌 옥사이드 매트릭스를 포함하고, 바람직하게는 제형은 정제이다. 한 양태에서, 정제는 폴리에틸렌 옥사이드 매트릭스를 포함한다. 한 양태에서, 폴리에틸렌 옥사이드는 제형의 약 5 내지 약 40중량%, 바람직하게는 약 10 내지 약 20중량%의 총량으로 존재한다. 한 양태에서, 경구 서방성 투여 제형은 하나 이상의 방출 속도 조절 중합체를 포함하는 정제이다. 바람직한 한 양태에서, 투여형은 공압축 정제이다. 바람직한 한 양태에서, 공압축 정제는 코어 및 외부 압축 피막을 포함하고, 코어는 활성 화합물 및 하나 이상의 방출 속도 조절 중합체를 포함한다. 추가의 양태에서, 공압축 정제는 코어 및 외부 압축 피막을 포함하고, 압축 피막은 활성 화합물 및 하나 이상의 방출 속도 조절 중합체를 포함한다. 바람직한 한 양태에서, 공압축 정제는 코어 및 외부 압축 피막을 포함하고, 각각의 코어 및 압축 피막은 활성 화합물 및 하나 이상의 독립적으로 선택된 방출 속도 조절 중합체를 포함한다. 바람직한 한 양태에서, 코어 및 외부 압축 피막은 각각 하나 이상의 고점도 매트릭스 형성 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 및 하나 이상의 저점도 매트릭스 형성 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈를 함유한다. 바람직하게는, 저점도 매트릭스 형성 중합체는 메토셀(Methocel) K100LV, 메토셀 E50LV, 메토셀 E5, 메토셀 E15LV 또는 이들 2개 이상의 배합물로부터 선택된 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈를 포함하고, 고점도 매트릭스 형성 중합체는 메토셀 K4M, 메토셀 K15M, 메토셀 K100M, 메토셀 E4M 및 이들 2개 이상의 배합물로부터 선택된 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈를 포함한다. 특히 바람직한 한 양태에서, 저점도 매트릭스 형성 중합체는 메토셀 K100LV을 포함하고, 고점도 매트릭스 형성 중합체는 메토셀 K4M을 포함한다. 본 발명의 경구 서방성 투여 제형의 한 양태에서, 제형은 바람직하게는 왁스, 검, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 카바폴, 폴리메타크릴레이트, 폴리에틸렌 옥사이드 및 이들 2개 이상의 배합물로부터 선택된 하나 이상의 매트릭스 형성 중합체를 포함한다. 본 발명의 경구 서방성 투여 제형의 한 양태에서, 활성 화합물은 제형의 약 0.02 내지 약 16중량%, 바람직하게는 약 0.02 내지 약 4중량%의 양으로 존재한다. 본 발명의 서방성 투여 제형의 한 양태에서, 제형은 하나의 고점도 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 및 하나의 저점도 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈를 포함한다. 바람직하게는, 고점도 매트릭스 형성 중합체는 메토셀 K4M, 메토셀 K15M, 메토셀 K100M, 메토셀 E4M 및 이들 2개 이상의 배합물로부터 선택된 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈를 포함한다. 바람직하게는, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈는 약 15 내지 약 80중량%, 바람직하게는 약 25 내지 약 50중량%의 양으로 존재하고, 바람직하게는 메토셀 K4M이다. 바람직하게는, 저점도 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈는 바람직하게는 약 15 내지 약 80중량%, 바람직하게는 약 20 내지 약 50중량%의 양으로 메토셀 K100LV, 메토셀 E50LV, 메토셀 E5, 메토셀 E15LV 또는 이들 2개 이상의 배합물을 포함하고, 바람직하게는 메토셀 K100LV이다. 한 양태에서, 본 발명의 경구 서방성 투여 제형은 바람직하게는 약 50중량% 이하의 양, 바람직하게는 약 2 내지 약 25중량%의 양으로 수용성 부형제를 포함할 수 있다. 바람직한 한 양태에서, 부형제는 당이다. 한 양태에서, 본 발명의 경구 서방성 투여 제형은 바람직하게는 미정질 셀룰로즈, 콜로이드성 이산화규소, 규화 미정질 셀룰로즈, 전분, 수퍼 붕해제 또는 이들 2개 이상의 배합물인 수 분산성 부형제를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 수 분산성 부형제는 약 2 내지 약 50중량%, 바람직하게는 약 5 내지 약 25중량%의 양으로 존재한다. 한 양태에서, 본 발명의 경구 서방성 투여 제형은 하나 이상의 산화방지제, 안정화제, 킬레이트제, 산성 pH 개질제, 염기성 pH 개질제 또는 이들 2개 이상의 배합물을 포함한다. 한 양태에서, 본 발명의 경구 서방성 투여 제형은 하나 이상의 결합제, 유동 보조제, 윤활제, 또는 계면활성제, 산성 화합물 또는 염기성 화합물일 수 있는 용해도 개질제를 포함한다. 한 양태에서, 본 발명의 경구 서방성 투여 제형은 수용성 중합체 및 착색제, 및/또는 pH 의존성 방출 속도 조절 중합체, pH와는 무관한 방출 속도 조절 중합체, 또는 이들의 배합물을 포함하는 피복물을 포함한다. 본 발명의 상기 경구 서방성 투여 제형의 몇몇에서, 투여형은, 예를 들면, 하나 이상의 폴리메타크릴레이트, 메타크릴산-메타크릴산 에스테르 공중합체, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로즈, 폴리비닐 아세테이트-프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트 또는 이들 2개 이상의 배합물일 수 있는 하나 이상의 방출 속도 조절 중합체를 포함한다. 바람직한 한 양태에서, 방출 속도 조절 중합체는 하나 이상의 폴리메타크릴레이트, 메타크릴산-메타크릴산 에스테르 공중합체, 에틸 셀룰로즈 또는 이들 2개 이상의 배합물일 수 있다. 추가의 양태에서, 방출 속도 조절 중합체는 고점도 매트릭스 형성 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 및 저점도 매트릭스 형성 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈로부터 선택된다. 한 양태에서, 고점도 매트릭스 형성 중합체는 메토셀 K4M, 메토셀 K15M, 메토셀 K100M, 메토셀 E4M 및 이들 2개 이상의 배합물로부터 선택된 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈를 포함한다. 한 양태에서, 저점도 매트릭스 형성 중합체는 메토셀 K100LV, 메토셀 E50LV, 메토셀 E5, 메토셀 E15LV 및 이들 2개 이상의 배합물로부터 선택된 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈를 포함한다. 한 양태에서, 방출 속도 조절 중합체는 오이드라깃트(Eudragit) RS, 오이드라깃트 RL, 슈릴리즈(Surelease) 또는 이들 2개 이상의 배합물중 하나 이상을 포함한다. 한 양태에서, 본 발명의 경구 서방성 투여 제형은 하나 이상의 용해도 개질제, 예를 들면, 계면활성제, 산성 화합물, 염기성 화합물 및 이들의 배합물을 포함한다. 한 양태에서, 본 발명의 경구 서방성 투여 제형은 하나 이상의 산화방지제, pH 개질제, 금속 킬레이터 또는 이들 하나 이상의 배합물을 포함한다. 추가의 양태에서, 본 발명의 경구 서방성 투여 제형은 하나 이상의 충전제, 붕해제, 결합제 또는 이들 하나 이상의 배합물을 포함할 수 있다. 한 양태에서, 본 발명의 경구 서방성 투여 제형은 하나 이상의 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 안정화제, pH 개질제, 산화방지제 또는 이들 2개 이상의 배합물을 포함한다. 바람직한 한 양태에서, 본 발명의 경구 서방성 투여 제형은 약제학적 유효량의 활성 화합물; 약 20 내지 약 60중량%의 양의 고점도 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈; 및 약 20 내지 약 60중량%의 양의 저점도 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈를 포함한다. 추가의 한 양태에서, 본 발명의 경구 서방성 투여 제형은 약제학적 유효량의 활성 화합물, 약 0.5 내지 약 5중량%의 양의 수용성 보상 부형제; 약 5 내지 약 30중량%의 양의 수 분산성 부형제; 약 20 내지 약 60중량%의 양의 고점도 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈; 약 20 내지 약 60중량%의 양의 저점도 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈; 및 임의로 약 0.1 내지 약 1중량%의 양의 윤활제를 포함한다. 추가의 바람직한 한 양태에서, 본 발명의 경구 서방성 투여 제형은 약제학적 유효량의 활성 화합물; 약 10 내지 약 30중량%의 양의 수 분산성 부형제; 약 20 내지 약 40중량%의 양의 고점도 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈; 약 20 내지 약 40중량%의 양의 저점도 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈; 및 임의로 약 0.1 내지 약 1중량%의 양의 윤활제를 포함한다. 한 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따르는 서방성 투여 제형을 도파민계 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 도파민계 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 추가의 한 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따르는 서방성 투여 제형을 정신분열증, 정신분열적 질환, 파킨슨병, 투렛 증후군, 루이스체 질환 정신병, 알츠하이머병 정신병, 고프롤락틴혈증, 약물 중독 또는 이극성 질환에서 급성 조병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 정신분열증, 정신분열적 질환, 파킨슨병, 투렛 증후군, 루이스체 질환 정신병, 알츠하이머병 정신병, 고프롤락틴혈증, 약물 중독 또는 이극성 질환에서 급성 조병을 치료하는 방법을 제공한다. 추가의 한 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따르는 서방성 투여 제형을 파킨슨병 증상의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 파킨슨병 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 본 명세서에 제공된 제형을 제조하는 방법 및 이러한 방법의 생성물을 제공한다.