알킬화된 벤젠유도체의 촉매에 의한 아실화 document_id A220623042048

아실화된 방향족 화합물은 주로 제약 산업에 사용된다. 진통제(페인킬러)는 아스피린, 아세트아미노펜 [타이레놀] 및 이부프로펜 [모트린, 아드빌 및 메디프렌]을 포함하는 매우 잘 알려진 약들의 그룹이다. 이들의 진통 특성외에 , 이부프로펜 및 아스피린은 비스테로이드의 항염증 그룹의 약이고 따라서 종기 및 염증을 감소시키는데 사용된다. 1969년 이부프로펜이 카르복시릭 산 형태로서 소개되었고 ,이는 류마티스성 관절염을 완화시키도록 도와준다. 카르복시릭 산 형태의 이부프로펜은 아스피린보다 위에 더 온화한 것으로 믿어진다. 카르복시릭 산 형태의 이부프로펜은 몸에서 빠르게 대사과정을 거치는 바, 보통 복용 후 24시간 내에 배뇨작용을 거쳐 배출된다. 이부프로펜은 Advil？, Bayer？, Midol 200？, Motrin IB？ 및 Nuprin？의 주요 성분이다. 이부프로펜은 류마티스성 관절염 및 골관절염으로 야기된 염증 및 통증의 치료만이 아니라 텐덴셔스(tendentious) 및 점액낭염 같은 유조직 손상에도 사용된다. 또한 이부프로펜은 열의 빠른 경감을 위해 사용되며, 월경통 같은 통증을 완화시키기 위해 마일드하게 사용된다. 이부프로펜 제조를 위한 공업적 공정은 통상적인 Friedel-Crafts 촉매 존재 하에 이소부틸벤젠의 아실화로부터 시작되며, 아래에서 설명한다. (A) BOOTS 공정 1960년 영국의 Boots 사는 한 공정을 개발했는데, 이는 미국 특허 No. 3,385,886에서 보호되는 바, 이부프로펜 제조를 위한 6단계를 가진다. 상기 공정은 AlCl3 존재 하에 아실화제로서 아세트산 무수물을 이용하여 이소부틸벤젠을 아실화하는 것으로 시작된다. 상기 다단계 공정은 부산물로서 원하지 않는 쓸모없는 화합물들을 많이 생산하는 결과를 가져온다. 많은 쓸모없는 화합물들은 반응물의 많은 원자들이 요구되는 생산물(이부프로펜)에 포함되지 않고 부산물에 포함되는 결과로 발생한다. 결과적으로, 공정은 빈약한 원자 경제성 / 원자 이용도를 갖는다. (B) HOESCHT 공정. 이것은 이부프로펜의 3단계 합성으로, 미국 특허 번호 4, 981, 995 및 5, 068, 448에 교시되어 있다. Hoescht 공정은 HF 존재 하에 아실화제로서 아세트산 무수물을 이용하여 이소부틸벤젠을 아실화하는 것으로 시작된다. Boots 공정과 비교하여, hoescht 공정은 더 친환경적이나, 아직 아실화를 위해 위험한 HF를 사용한다는 것은 취급면에서 안전하지 않다. 화학 반응식: AlC13 및 HF를 대체할 수 있는 친환경적이고 더 안전한 촉매를 찾기 위해 문헌을 연구 검토하였고 여기에서 재검토한다. E.Nandanan., 등의 연구, Indian J. of Chemistry, Vol- 37B, Dec - 1998, pp - 1221 - 1227를 참고로 하는바 여기에는 아실화제로서 AlCl3 및 아세틸 클로라이드를 이용하여 4 - 아실 이소부틸벤젠을 제조하는 방법이 교시되어 있다. Nandanan 등은 용매로서 디클로로메탄을 사용했다. 이 공정은 촉매가 분리되는 단점을 가지며 촉매의 재사용이 불가능하고 반응 시간이 길므로, 공업적으로 부적당하다. P Andy, 등의 연구, J. of Catalysis - 192, 215 - 223 (2000),를 참고로 하는바 여기에는 아실화제로서 아세트산 무수물을 이용한 이소부틸벤젠의 베타 제올라이트계 아실화가 교시되어 있다. 이 공정은 전환율이 낮다는 단점을 가지며(20 시간 후에 12 % )상업화하기에 경제적이지 않다. Bich Chichi, 등의 연구 , J. of Mol. Cat. - 42 (1987) - 229 - 235,를 참고로 하는 바 여기에는 양이온 교환된 몬트모릴로나이트(montmorillonite)에 의해 카르복시릭 산으로 방향족 화합물(BTX)을 Friedel-Craft 아실화하는 것이 교시되어 있다. 이 공정은 톨루엔의 아실화 과정 동안 파라 위치에 대한 선택성이 낮은 단점을 갖는다. C. De Castro, 등의 연구, J. of Mol. Cat. - A: Chemical - 134 (1998) 215 - 222,를 참고로 하는바 여기에는 헤테로폴리 산 및 큰 기공의 제올라이트 존재 하에 아실화제로서 크로토닉 산을 이용하는 자일렌의 아실화가 보고되어 있다. 이 공정은 때때로 상당한 양의 알킬화가 발생하여 바람직하지않은 부산물 생성 및 출발 물질의 손실을 가져오는 단점을 갖는다. AJ. A. van der Weerdt의 연구를 참고로 하는바 그의 개인적 발표에는 AlCl3존재 하에 이소부티릴 클로라이드에 의한 톨루엔의 아실화가 보고되어 있다. 이 공정은 케톤과 착물을 형성하기 때문에 화학양론 양보다 많은 양의 알루미늄 클로라이드가 사용되고 반응 후 배출 취급 공정을 가질 필요성 및 부식성 있고 유독한 AlCl3를 사용해야 한다는 등의 단점이 있다. 상기 언급한 공정의 주 단점은 반응 완결 후의 촉매 분리이다. 이것은 길고, 많은 비용이 드는 취급을 필요로 하는바 가수분해, 유기층의 추출, 유기층과 물층의 분리 및 유기층의 건조등이다. 더욱, 수용성 소금 배출물과 관련하여 문제가 있는바 이는 중화되어야 하므로 추가적인 조치가 필요하다. 상기 루이스 산은 가수분해되었는바 재활용될 수 없다. I. Akhrem, 등의 연구, J. Chem Soc. Comm. P. 257, Vol - 3, February 1993,를 참고로 하는바 여기에는 Al2Br6를 촉매로 아세틸 브로마이드가 도입되어 p-tert 부틸아세토페논이 되는 벤젠의 아실화가 보고되어 있다. 이 공정은 폐기물 생산 및 재생산되지 않는 촉매뿐만 아니라 화학양론적 양이상의 촉매/반응물이 요구되는 단점들을 가진다. Y. Izumi, 등의 연구, Chem. Lett. - P. 1987, 1992 Vol- 10,를 참고로 하는바 여기에서는 헤테로폴리 산 존재하에 벤조일 클로라이드/무수물을 사용하여 p-자일렌을 아실화한다. 이 공정은 헤테로폴리 산 존재하에서 동시에 알킬화가 발생하며, 이는 바라지 않는 부산물의 발생 같은 단점을 가진다. Lapierre R. B, 등의 연구, U. S. Pat US 4,899, 008, February - 1990,를 참조로 하는바 여기에는 산성 제올라이트를 통하여 벤젠 및 톨루엔을 C2 내지 C4 알칸으로 알킬화하는 것이 보고되어 있다. 벤젠은 C3H8와 H - ZSM - 5에서 385 - 399 ℃ / 6184 kPa 에서 49 시간 동안 반응하여 9.92 % 의 MePh이 얻어진다. 이 공정은 매우 높은 온도와 압력에서 작동된다는 단점을 갖는다. Klein, Alfons, Fiege 등의 연구, Ger. Off. D. E. 3839853, 31 May-1990,를 참조하는바 여기에서는 산성 제올라이트 존재하에 시클로헥산올 또는 시클로헥센으로 p-크레졸을 알킬화한다. 이 공정은 높은 온도 및 압력에서 작동하고 낮은 전환율이라는 단점을 갖는다. Davydov, D. V, 등의 연구, Izv. Akad. Nauk, SSSR, Ser Khim, 1990 (3), 708 - 710 (RUSS),를 참조로 하는바 여기에서는 LnCl3 (Ln = Pr, Dy, Er, Sm, Yb) 및 Yb (03SCF3)를 촉매로 사용하여 벤젠 및 톨루엔을 아실클로라이드 및 벤즈알데히드로 친전자성 아실화한다. 이 공정은 다단계 반응 및 촉매 재사용이 불가능한 단점들을 갖는다. Nakatani, Jinro, kamoto 등의 연구, Jp: 09, 278705를 참조로 하는바 여기에서 벤젠은 제올라이트-베타 존재하에 270 ℃에서 CH3CH2COOH로 아실화되어 약 10 % 의 프로피오페논이 얻어진다. 이 공정은 높은 온도 및 매우 긴 반응 시간이라는 단점들을 가지며 이는 상기 공정의 상업적 활용을 방해한다. Choudary, 등의 연구, (India). Jpn. Kokai Tolckyo Koho Jp 2001278833 A2 10 Oct. 2001,16 pp,를 참조로 하는바 여기에서는 나노결정질 제올라이트 존재하에 아실화제로서 아세트산 무수물을 사용하여 이소부틸벤젠을 아실화한다. 이 공정은 나노크기의 재료를 사용하며 이는 전체 공정의 비용을 높이는 단점을 갖는다. 이소부틸벤젠의 wt. % 전환율은 단지 30 wt. %였다. Eun Joo Jang, Kyung 등의 연구, J. of Molecular Catalysis A, 138(1999) - 25 - 36, 를 참조로 하는바 여기에는 팔라듐 착물을 거쳐 이부프로펜이 위치 선택적으로 합성되는 것이 보고되었다. 이 공정에서, 이부프로펜은 l-(4-이소부티릴페닐)에탄올을 일산화탄소 및 물로 히드로카보닐화(hydrocarbonylation)시켜 합성된다. 이 공정은 일산화탄소 기체의 사용으로, 위험하고, 취급이 매우 어렵다는 단점을 가지며; 더욱이, 이 공정에서, 이소부틸벤젠의 통상적인 Friedel-Craft 아실화로 4-이소부틸아세토페논이 제조된다. Botella, P, 등의 연구, J. Catal., 195(1), 161-168 (English) 2000,를 참조로 하는바 여기에서는 스테인레스스틸 가압용기에서 아렌(arene) / 무수물 비를 10 내지 20으로 유지하며 150 ℃에서 베타 제올라이트로 톨루엔을 아세트산 무수물으로 아실화하였다. 이 공정은 높은 온도 및 또한 많은 양의 아세트산 무수물의 필요성(이는 생성물 및 사용되지 않은 톨루엔으로부터 분리될 필요가 있을 것이다)이라는 단점을 갖는다. 양수인의 이전 U. S. Patent No. 6,384, 285를 참고로 하는바 "Process for the preparation of 4''-isobutylacetophenone"의 제목이며 참고 자료로서 여기에 통합된다. 상기 언급한 U. S. Patent는 이소부틸벤젠으로부터 4''-이소부틸아세토페논을 제조에 대한 공정을 교시하는 바 상기 공정은 아실화제로서 아세트산 무수물을 제올라이트 베타 촉매 존재하에 60 내지 165 ℃의 온도 범위에서 2 - 12 시간 동안 이소부틸벤젠과 반응시키는 단계, 촉매를 반응 혼합물로부터 필터해서 분리하는 단계 및 통상적인 방법으로 생성물을 회수하는 단계를 포함한다. 본 발명의 발명자는 상기 언급한 US Patent가 아세트산 무수물을 이용하여 이소부틸벤젠을 아실화하는 공정과정에서 용매의 사용에 대해 교시하지 않은 것을 여기서 지적하고자 한다. 본 발명의 발명자는 놀랍게도 아실화 공정 동안 어떤 특정한 용매의 사용은 전환율 퍼센트 및 또한 파라 위치에 대한 선택성을 증가시킨다는 것을 발견했다. 본 발명의 출원인은 또한 모든 용매가 전환율 퍼센트 및 선택성을 증가시킬 수 있는 것은 아니라는 것을 발견했다. 예를 들어, 시클로헥산, 디클로로에탄, 디클로로메탄 및 니트로메탄같은 용매가 아실화 공정 동안 첨가될 때, 상기 전환율은 발생하지 않는다. 상기 관점에서, 아실화 공정 동안 첨가되는 용매의 특성이 매우 결정적이라는 것이 제안되었다. 전환율 퍼센트 및 선택성을 증가시키는데 있어서 특별한 용매를 사용하여 성공하는 것은 단지 외삽(extrapolation)으로 결정될 수 없고 많은 연구와 지식의 투입을 필요로 한다. 따라서, 본 발명은 U. S. Patent 6,384, 285에 비하여 자명한 것으로 고려되어서는 안된다.