리간드에 접합될 수 있는 모노메틸발린 화합물 document_id A220623042072

최대의 효능 및 최소의 독성을 얻기 위하여 약물 및 다른 제제의 표적 세포, 조직 및 종양으로의 전달을 개선하는 것은 관심을 받아왔으며, 수년간 상당한 연구가 수행되었다. 생물학적 활성 분자를 세포내로 수송하는 효과적인 방법을 개발하기 위하여 많은 시도가 이루어졌으나, 생체내 및 시험관내 둘다에서 완전히 만족스러운 것으로 증명된 것은 없었다. 약물과 세포내 표적과의 결합을 최적화하면서, 예를 들어 인접 세포로의 약물의 세포간 재분포를 최소화하는 것은 종종 어렵고 비효율적이다. 현재 환자에게 비경구적으로 투여되는 대부분의 제제는 표적화되어 있지 않아서, 불필요한 체내의 세포 및 조직으로 제제를 전신적으로 전달하게 되며, 이는 종종 바람직하지 않다. 이는 약물의 유해한 부작용을 야기할 수 있고, 종종 투여될 수 있는 약물 (예를 들어, 화학요법제 (항암제), 세포독성제, 효소 억제제 및 항바이러스제 또는 항미생물제)의 투여량을 제한하게 된다. 비교에 의하면, 약물의 경구 투여가 투여의 편리하고 경제적인 방식으로 고려되지만, 약물이 일단 전신적 순환으로 흡수되면 영향을 받지 않은 세포로 비특이적 독성이 있을 우려가 있다. 또한, 합병증은 경구 생체이용률, 및 장 (gut)이 약물에 추가로 노출되어 장 독성의 위험을 야기하는 약물의 장내 체류시간과 관련된 문제점과 연관이 있다. 따라서, 주요 목적은 세포 및 조직으로 제제를 특이적으로 표적화하기 위한 방법을 개발하는 것이다. 그러한 치료방법의 장점은 다른 세포 및 조직 (예를 들어, 감염되지 않은 세포)으로 이러한 제제의 부적절한 전달에 의한 일반적인 생리학적 효과를 회피하는 것을 포함한다. 세포내 표적화는 생물학적 활성 제제 (즉, 세포 내의 활성 대사물질)의 축적 및 잔류를 가능하게 하는 방법, 화합물 및 제형에 의하여 달성할 수 있다. 모노클로날 항체 치료법은 암, 면역학적 장애 및 혈관형성 장애를 갖는 환자의 표적화된 치료를 위하여 확립되었다. 세포독성제 또는 세포증식억제제, 예를 들어, 암의 치료에서 종양 세포를 사멸시키거나 억제하는 약물의 국소 전달용 항체-약물 접합체의 용도는 (Syrigos and Epenetos (1999) Anticancer Research 19: 605-614; Niculescu-Duvaz and Springer (1997) Adv. Drg.Del. Rev. 26: 151-172; 미국 특허 제4975278호) 이론적으로 종양으로 약물 잔기의 표적화된 전달 및 그안에서의 세포내 축적을 가능하게 하고, 이들 접합되지 않은 약물 제제의 전신적 투여는 제거되어야 할 종양 세포 뿐만 아니라 정상 세포에 대해 허용될 수 없는 수준의 독성을 야기할 수 있다 (Baldwin et al., 1986, Lancet pp. (Mar. 15, 1986): 603-05; Thorpe, 1985, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review, "in Monoclonal Antibodies ''84: Biological And Clinical Applications, A. Pinchera et al. (ed. s), pp. 475-506). 따라서, 최소의 독성을 갖는 최대의 효능을 찾아야 한다. 폴리클로날 항체 및 모노클로날 항체 둘다는 이러한 전략에서 유용하다고 보고되었다 (Rowland et al., 1986, Cancer Immunol. Immunother. 21: 183-87). 이러한 방법에서 사용된 약물은 다우노마이신, 독소루비신, 메토트렉세이트 및 빈데신을 포함한다 (Rowland et al., 1986의 상기 문헌). 항체-독소 접합체에 사용된 독소는 박테리아 독소, 예를 들어 디프테리아 독소, 식물 독소, 예를 들어 리신, 소분자 독소, 예를 들어, 겔다나마이신 (Kerr et al., 1997, Bioconjugate Chem. 8 (6): 781-784; Mandler et al. (2000) Jour. of the Nat. Cancer Inst. 92 (19): 1573-1581; Mandler et al. (2000) Bioorganic 0026# Med. Chem. Letters 10: 1025-1028; Mandler et al. (2002) Bioconjugate Chem. 13: 786-791), 메이탄시노이드 (EP 1391213; Liu et al., (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 8618-8623), 및 칼리체아미신 (Lodeet al. (1998) Cancer Res. 58: 2928; Hinman et al. (1993) Cancer Res. 53: 3336-3342)를 포함한다. 독소는 튜불린 결합, DNA 결합, 또는 토포이소머라제 억제를 포함하는 메카니즘에 의하여 그들의 세포독성 및 세포증식억제 효과를 일으킬 수 있다 (Meyer, D.L. and Senter, P.D. "Recent Advances in Antibody Drug Conjugates for Cancer Therapy" in Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol 38 (2003) Chapter 23, 229-237). 일부 세포독성 약물은 큰 항체 또는 단백질 수용체 리간드에 접합될 때, 비활성이거나 덜 활성이 되는 경향이 있다. 제발린 (ZEVALIN) (등록상표) (이브리투모마브 티욱세탄, Biogen/Idec)은 티오우레아 링커(linker)-킬레이터에 의하여 결합되는 111In 또는 90Y 방사성동위원소 및 보통 및 악성 B 림프구의 표면 상에서 발견되는 CD20 항원에 대한 뮤린(murine) IgG1 카파 모노클로날 항체로 이루어진 항체-방사성동위원소 접합체이다 (Wiseman et al. (2000) Eur. Jour. Nucl. Med. 27 (7):766-77; Wiseman et al. (2002) Blood 99 (12):4336-42; Witzig et al. (2002) J. Clin. Oncol. 20 (10): 2453-63; Witzig et al. (2002) J. Clin. Oncol. 20 (15): 3262-69). 제발린은 B-세포 비-호지킨 림프종 (NHL)에 대한 활성을 가지지만, 투여는 대부분의 환자에서 중증이면서 지연된 혈구감소증을 야기한다. 칼리체아미신에 연결된 hu CD33 항체로 이루어진 항체 약물 접합체인 밀로타르그 (MYLOTARGTM) (겜투주마브 오조카미신 (gemtuzumab ozogamicin), 위트 파마슈티칼스 (Wyeth Pharmaceuticals))은 주사에 의한 급성 골수성 백혈병의 치료용으로 2000년에 승인받았다 (문헌[Drugs of the Future (2000) 25 (7): 686]; 미국 특허 제4970198; 5079233; 5585089; 5606040; 5693762; 5739116; 5767285; 5773001호). 메이탄시노이드 약물 잔기 (DM1)에 디술피드 링커 SPP를 통하여 연결된 huC242 항체로 구성된 항체 약물 접합체인 칸투주마브 메르탄신 (Cantuzumab mertansine) (이뮤노겐 인크 (Immunogen Inc.))은 결장, 췌장, 위 등과 같이 CanAg를 발현하는 암의 치료를 위한 제2상 임상시험 단계를 진행 중이다. 메이탄시노이드 약물 잔기 (DM1)에 연결된 항-전립선 특이적 막 항원 (PSMA) 모노클로날 항체로 이루어진 항체 약물 접합체인 MLN-2704 (밀레니엄 팜 (Millennium Pharm), BZL 바이올로직스 (BZL Biologics), 이뮤노겐 인크)는 전립선 종양의 강력한 치료제로 개발중에 있다. 동일한 메이탄시노이드 약물 잔기 (DM1)는 마우스 뮤린과 모노클로날 항체 (TA.1)에 비-디술피드 링커 (SMCC)를 통하여 연결되어 있다 (Chari et al. (1992) Cancer Research 52: 127-131). 이 접합체는 상응하는 디술피드 링커 접합체보다 200배 덜 강력하다고 보고되었다. 본원에서 SMCC 링커는 "비분해성 (noncleavable)"인 것으로 고려하였다. 몇몇 짧은 펩티드 화합물은 해양 연체동물 돌라벨라 아우리쿨라리아 (Dolabella auricularia)로부터 단리되었고, 생물학적 활성을 가진 것으로 밝혀졌다 (Pettit et al. (1993) Tetrahedron 49: 9151; Nakamura et al. (1995) Tetrahedron Letters 36: 5059-5062; Sone et al. (1995) Jour. Org Chem. 60: 4474). 이들 화합물들의 유사체가 제조되었고, 일부는 생물학적 활성을 가진다고 밝혀졌다 (개관을 위하여 문헌[Pettit et al. (1998) Anti-Cancer Drug Design 13: 243-277] 참조). 예를 들어, 아우리스타틴 E (auristatin E) (미국 특허 번호 제5635483호)는 항암제 빈크리스틴과 같이 튜불린 상의 동일한 도메인에 결합하여 튜불린 중합을 억제하는 제제인 해양 천연 생성물, 돌라스타틴 10 (Dolastatin 10)의 합성 유사체이다 (G.R. Pettit, (1997) Prog. Chem. Org. Nat. Prod. 70: 1-79). 돌라스타틴 10, 아우리스타틴 PE 및 아우리스타틴 E는 4개의 아미노산 (이중 3개는 화합물의 돌라스타틴 부류에 특이적인 것임), 및 C-말단 아미드를 가진 선형 펩티드이다. 아우리스타틴 펩티드, 아우리스타틴 E (AE) 및 모노메틸아우리스타틴 (MMAE) (돌라스타틴의 합성 유사체)은 하기에 접합된다: (i) 키메라 모노클로날 항체 cBR96 (암종 상의 루이스 Y (Lewis Y)에 특이적); (ii) 혈액암 상의 CD30에 특이적인 cAC10 (Klussman, et al. (2004), Bioconjugate Chemistry 15(4): 765-773; Doronina et al. (2003) Nature Biotechnology 21(7): 778-784; "Monomethylvaline Compounds Capable of Conjugation to Ligands"; Francisco et al. (2003) Blood 102(4): 1458-1465; 미국 공개번호 2004/0018194); (iii) CD20-발현 암 및 면역 장애의 치료를 위한 리툭산 (RITUXAN) (등록상표) (WO 04/032828)과 같은 항-CD20 항체; (iv) 직장결장암의 치료를 위한 항-EphB2 항체 2H9 및 항-IL-8 (Mao, et al. (2004) Cancer Research 64(3): 781-788); (v) E-셀렉틴 항체 (Bhaskar et al. (2003) Cancer Res. 63: 6387-6394); 및 (vi) 다른 항-CD30 항체 (WO 03/043583). 모노클로날 항체에 접합되는 아루리스타틴 E는 문헌[Senter et al, Proceedings of the American Association for Cancer Research, Volume 45, Abstract Number 623, presented March 28, 2004]에 개시되어 있다. 돌라스타틴 부류의 화합물 및 그의 유사체에 대한 시험관내 데이타에도 불구하고, 치료 효과를 얻는데 요구되는 투여량에서의 현저한 일반적인 독성은 임상 연구에서의 그의 효능을 저하시킨다. 따라서, 현저하게 낮은 독성을 가지면서도 유용한 치료적 효율성을 갖는 돌라스타틴/아우리스타틴 유도체가 당업계에서 요구된다. 과거의 이들 및 다른 한계점 및 문제점을 본 발명에서 해결하였다. 수용체 타이로신 키나아제의 ErbB 족은 세포 성장, 분화 및 생존의 중요한 매개체이다. 수용체 족은 상피 성장 인자 수용체 (EGFR, ErbB1, HER1), HER2 (ErbB2 또는 p185neu), HER3 (ErbB3) 및 HER4 (ErbB4 또는 tyro2)를 포함하는 4종의 상이한 구성원을 포함한다. 항-ErbB2 항체의 패널은 인간 유방 종양 세포주 SKBR3을 이용하여 특징규명하였다 (Hudziak et al., (1989) Mol. Cell. Biol. 9(3): 1165-1172). 최대 억제율은 56％로 세포 증식을 억제하는, 4D5로 지칭되는 항체에 의해 얻었다. 패널의 다른 항체는 이 분석법에서 적은 정도로 세포 증식을 감소시킨다. 항체 4D5는 추가로 TNF-α의 세포독성 효과에 ErbB2-과발현 유방 종양 세포주를 민감하게 한다고 밝혀졌다 (미국 특허 번호 제5677171호). 문헌[Hudziak et al.]에서 논의된 항-ErbB2 항체는 추가로 문헌[Fendly et al. (1990) Cancer Research 50: 1550-1558; Kotts et al. (1990) In vitro 26 (3): 59A]; [Sarup et al. (1991) Growth Regulation 1: 72-82]; [Shepard et al. J. (1991) Clin. Immunol. 11 (3): 117-127]; [Kumar et al. (1991) Mol. Cell. Biol. 11 (2): 979-986]; [Lewis et al. (1993) Cancer Immunol. Immunother. 37: 255-263]; [Pietras et al. (1994) Oncogene 9: 1829-1838]; [Vitetta et al. (1994) Cancer Research 54: 5301-5309]; [Sliwkowski et al. (1994) J. Biol. Chem. 269 (20): 14661-14665]; [Scottet al. (1991) J. Biol. Chem. 266: 14300-5]; [D''souza et al. Proc. Natl. Acad. Sci. (1994) 91: 7202-7206]; [Lewis et al. (1996) Cancer Research 56: 1457-1465]; 및 [Schaefer et al. (1997) Oncogene 15: 1385-1394]에 특징규명되어 있다. 다양한 특성을 갖는 다른 항-ErbB2 항체는 문헌[Tagliabue et al. Int. J. Cancer 47: 933-937(1991)]; [McKenzie et al. Oncogene 4: 543-548 (1989); Maier et al. Cancer Res. 51: 5361-5369 (1991)]; [Bacus et al. Molecular Carcinogenesis 3: 350-362 (1990)]; [Stancovski et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 8691-8695 (1991)]; [Bacus et al. Cancer Research 52: 2580-2589(1992)]; [Xu et al. Int. J. Cancer 53: 401-408 (1993)]; W094/00136; [Kasprzyk et al. Cancer Research 52: 2771-2776 (1992)]; [Hancock et al. (1991) Cancer Res. 51: 4575-4580]; [Shawver et al. (1994) Cancer Res. 54: 1367-1373]; [Arteaga et al. (1994) Cancer Res. 54: 3758-3765]; [Harwerth et al. (1992) J. Biol. Chem. 267: 15160-15167]; 미국 특허 제5783186호; 및 [Klapper et al (1997) Oncogene 14: 2099-2109]에 기재되었다. 상동성 스크리닝으로 2개의 다른 ErbB 수용체 족 구성원인 ErbB3 (미국 특허 제5,183,884호; 미국 특허 제5,480,968; 문헌[KraU. S. et al. (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 9193-9197]) 및 ErbB4 (EP 599274; [Plowman et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 1746-1750]; 및 [Plowman et al. (1993) Nature 366: 473-475])를 확인하였다. 이들 수용체 둘다는 적어도 일부 유방암 세포주 상에서 발현이 증가된 것으로 나타난다. 헤르셉틴 (HERCEPTIN) (등록상표) (트라츠주마브)는 세포-기재 분석법에서 인간 상피 성장 인자 수용체 2 단백질 (HER2 (ErbB2))의 세포외 도메인에 높은 친화도 (Kd = 5 nM)로 선택적으로 결합하는 재조합 DNA-유도 인간화 모노클로날 항체이다 (미국 특허 제5821337호; 미국 특허 제6054297호; 미국 특허 제6407213호; 미국 특허 제6639055호; 문헌[Coussens L, et al. (1985) Science 230: 1132-9]; [Slamon DJ, et al. (1989) Science 244: 707-12]). 트라츠주마브는 HER2에 결합하는 뮤린 항체 (4D5)의 상보성-결정 영역을 갖는 인간 프레임워크 영역을 함유하는 IgG1 카파 항체이다. 트라츠주마브는 HER2 항원에 결합함으로써 암 세포의 성장을 억제한다. 트라츠주마브는 인간화 항체이기 때문에, 이는 환자의 임의의 HAMA 반응을 최소화한다. HER2에 대한 인간화 항체는 포유동물 세포 (중국 햄스터 난소, CHO) 현탁 배양에 의하여 생성된다. HER2 (또는 c-erbB2) 원발암유전자는 상피 성장 인자 수용체에 구조적으로 관련되어 있는 185 kDa의 막횡단 수용체 단백질을 코딩한다. HER2 단백질 과발현은 일차 유방암의 25％-30％에서 관찰되고, 고정된 종양 블록의 면역조직화학 기초 측정법을 이용하여 결정할 수 있다 (Press MF, et al. (1993) Cancer Res 53: 4960-70). 트라츠주마브는 시험관내 분석법 및 동물 둘다에서 HER2를 과발현하는 인간 종양 세포의 증식을 억제한다고 나타났다 (Hudziak RM, et al. (1989) Mol Cell Biol 9: 1165-72; Lewis GD, et al. (1993) Cancer Immunol Immunother; 37: 255-63; Baselga J, et al. (1998) Cancer Res. 58: 2825-2831). 트라츠주마브는 항체-의존성 세포 독성 (ADCC)의 매개체이다 (Hotaling TE, et al. (1996) [abstract]. Proc. Annual Meeting Am Assoc Cancer Res; 37:471; Pegram MD, et al. (1997) [abstract]. Proc Am Assoc Cancer Res; 38: 602). 시험관내에서, 트라츠주마브 매개 ADCC는 HER2를 과발현하지 않는 암 세포에 비교하여 HER2 과발현 암세포 상에서 우세하게 이루어진다고 나타났다. 단일 제제로서 헤르셉틴 (등록상표)은 종양이 HER2 단백질을 과발현하는 전이성 유방암을 가지며, 전이성 질환을 위한 하나 이상의 화학치료 요법을 받은 환자의 치료를 위하여 처방된다. 파클리탁셀과 병용하는 헤르셉틴 (등록상표)은 종양이 HER2 단백질을 과발현하는 전이성 유방암을 가지며, 그의 전이성 질환을 위한 화학요법을 받지 않은 환자의 치료를 위하여 처방된다. 헤르셉틴 (등록상표)는 이전에 광범위한 항암 요법을 받았던 ErbB2-과발현 전이성 유방암 환자에게서 임상적으로 활성이다 (Baselga et al, (1996) J. Clin. Oncol. 14: 737-744). 뮤린 모노클로날 항-HER2 항체는 2+ 및 3+ (세포 당 1-2 x 106개의 HER2 수용체) 수준으로 HER2를 과발현하는 유방암 세포주의 성장을 억제하지만, 낮은 수준의 HER2을 발현하는 세포에 대해서는 활성이 없다 (Lewis et al., (1993) Cancer Immunol. Immunother. 37: 255-263). 이 관찰에 기초하여, 항체 4D5는 인간화되어 있으며 (huMAb4D5-8, rhuMAb HER2, 미국 특허 제5821337호; 문헌[Carter et al., (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 4285-4289]), 종양이 HER2를 과발현하지만, 통상의 화학요법 이후에 진행된 유방암 환자에서 시험하였다 (Cobleigh et al., (1999) J. Clin. Oncol. 17: 2639-2648). 헤르셉틴은 이전에 광범위한 항암요법을 받은 ErbB2-과발현 유방암 환자의 치료에 있어서 중요한 발견이긴 하지만, 이 집단 중의 일부 환자는 헤르셉틴 치료에 반응하지 않거나, 단지 빈약하게 반응한다. 그러므로, HER2-과발현 종양 또는 헤르셉틴 치료에 반응하지 않거나 빈약하게 반응하는 HER2 발현과 관련된 다른 질환을 가진 환자를 위한 추가의 HER2-관련 암 치료법에 대해 충분히 임상적으로 요구되고 있다. 본 출원에서의 임의의 참조문헌의 인용은 그 문헌을 본 출원 이전의 선행기술로 승인하는 것은 아니다. 발명의 요약 한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia를 갖는 약물-링커-리간드 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 상기 식에서, L-은 리간드 단위이고; -Aa-Ww-Yy-는 링커 단위 (LU)이고, 여기서 링커 단위 중 -A-는 스트레처 단위 (Stretcher unit)이고, a는 0 또는 1이고, 각각의 -W-는 독립적으로 아미노산 단위이고, w는 0 내지 12 범위의 정수이고, -Y-는 스페이서 단위 (Spacer unit)이고, y는 0, 1 또는 2이고; p는 1 내지 약 20 범위이고; -D는 하기 화학식 DE 및 DF를 갖는 약물 단위이며: 여기서, 각각의 위치에서 독립적으로: R2는 H 및 C1-C8 알킬로부터 선택되고; R3는 H, C1-C8 알킬, C3-C8 카르보사이클, 아릴, C1-C8 알킬-아릴, C1-C8 알킬-(C3-C8 카르보사이클), C3-C8 헤테로사이클 및 C1-C8 알킬-(C3-C8 헤테로사이클)로부터 선택되고; R4는 H, C1-C8 알킬, C3-C8 카르보사이클, 아릴, C1-C8 알킬-아릴, C1-C8 알킬-(C3-C8 카르보사이클), C3-C8 헤테로사이클 및 C1-C8 알킬-(C3-C8 헤테로사이클)로부터 선택되고; R5는 H 및 메틸로부터 선택되거나; 또는 R4 및 R5는 결합하여 카르보시클릭 고리를 형성하고, 화학식 -(CRaRb)n- (여기서, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-C8 알킬 및 C3-C8 카르보시클로부터 선택되고, n은 2, 3, 4, 5 및 6로부터 선택됨)을 가지며; R6은 H 및 C1-C8 알킬로부터 선택되고; R7은 H, C1-C8 알킬, C3-C8 카르보사이클, 아릴, C1-C8 알킬-아릴, C1-C8 알킬-(C3-C8 카르보사이클), C3-C8 헤테로사이클 및 C1-C8 알킬-(C3-C8 헤테로사이클)로부터 선택되고; R8은 각각 독립적으로 H, OH, C1-C8 알킬, C3-C8 카르보사이클 및 O-(C1-C8 알킬)로부터 선택되고; R9는 H 및 C1-C8 알킬로부터 선택되고; R10는 아릴 또는 C3-C8 헤테로시클로부터 선택되고; Z는 O, S, NH 또는 NR12 (여기서, R12는 C1-C8 알킬임)이고; R11은 H, C1-C20 알킬, 아릴, C3-C8 헤테로사이클, -(R13O)m-R14, 또는 -(R13O)m-CH(R15)2로부터 선택되고; m은 1-1000 범위의 정수이고; R13은 C2-C8 알킬이고; R14는 H 또는 C1-C8 알킬이고; R15는 각각 독립적으로 H, COOH, -(CH2)n-N(R16)2, -(CH2)n-SO3H, 또는 -(CH2)n-SO3-C1-C8 알킬이고; R16은 각각 독립적으로 H, C1-C8 알킬 또는 -(CH2)n-COOH이고; 여기서 n은 0 내지 6 범위의 정수이고; R18은 -C(R8)2-C(R8)2-아릴, -C(R8)2-C(R8)2-(C3-C8 헤테로사이클) 및 -C(R8)2-C(R8)2-(C3-C8 카르보사이클)로부터 선택된다. 다른 측면에서, 하기 화학식 Ib의 약물 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다: R2는 수소 및 -C1-C8 알킬로부터 선택되고; R3는 수소, -C1-C8 알킬, -C3-C8 카르보사이클, 아릴, -C1-C8 알킬-아릴, -C1-C8 알킬-(C3-C8 카르보사이클), -C3-C8 헤테로사이클 및 -C1-C8 알킬-(C3-C8 헤테로사이클)로부터 선택되고; R4는 수소, -C1-C8 알킬, -C3-C8 카르보사이클, -아릴, -C1-C8 알킬-아릴, -C1-C8 알킬-(C3-C8 카르보사이클), -C3-C8 헤테로사이클 및 -C1-C8 알킬-(C3-C8 헤테로사이클)로부터 선택되고; R5는 H 및 메틸로부터 선택되거나; 또는 R4 및 R5는 결합하여 카르보시클릭 고리를 형성하고, 화학식 -(CRaRb)n- (여기서, Ra 및 Rb는 독립적으로 -H, -C1-C8 알킬 및 -C3-C8 카르보시클로부터 선택되고, n은 2, 3, 4, 5 및 6로부터 선택됨)을 가지며 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고; R6은 H 및 -C1-C8 알킬로부터 선택되고; R7은 H, -C1-C8 알킬, -C3-C8 카르보사이클, 아릴, -C1-C8 알킬-아릴, -C1-C8 알킬-(C3-C8 카르보사이클), -C3-C8 헤테로사이클 및 -C1-C8 알킬-(C3-C8 헤테로사이클)로부터 선택되고; R8은 각각 독립적으로 H, -OH, -C1-C8 알킬, -C3-C8 카르보사이클 및 -O-(C1-C8 알킬)로부터 선택되고; R9는 H 및 -C1-C8 알킬로부터 선택되고; R10는 아릴기 또는 -C3-C8 헤테로시클로부터 선택되고; Z는 -O-, -S-, -NH- 또는 -NR12- (여기서, R12는 C1-C8 알킬임)이고; R11은 H, C1-C20 알킬, 아릴, -C3-C8 헤테로사이클, -(R13O)m-R14, 또는 -(R13O)m-CH(R15)2로부터 선택되고; m은 1-1000 범위의 정수이고; R13은 -C2-C8 알킬이고; R14는 H 또는 -C1-C8 알킬이고; R15는 각각 독립적으로 H, -COOH, -(CH2)n-N(R16)2, -(CH2)n-SO3H, 또는 -(CH2)n-SO3-C1-C8 알킬이고; R16은 각각 독립적으로 H, -C1-C8 알킬 또는 -(CH2)n-COOH이고; n은 0 내지 6 범위의 정수이다. 화학식 Ib의 화합물은 환자의 암, 자가면역 질환 또는 감염성 질환을 치료하는데 유용하거나, 또는 분해가능한 약물 단위를 갖는 약물-링커, 약물-링커-리간드 접합체 및 약물-리간드 접합체의 합성을 위한 중간체로서 유용하다. 다른 측면에서, 유효량의 약물-링커-리간드 접합체 및 제약상 허용되는 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물이 제공된다. 또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 약물-링커 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 약물-리간드 접합체로부터 분해가능한 약물 단위를 갖는 약물-리간드 접합체의 유효량 및 제약상 허용되는 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 약물-링커 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 종양 세포 또는 암 세포를 사멸시키거나 증식을 억제하는 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 약물-링커-리간드 접합체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 종양 세포 또는 암 세포를 사멸시키거나 증식을 억제하는 방법을 제공한다. 다른 측면에서, 본 발명은 약물-리간드 접합체로부터 분해가능한 약물 단위를 갖는 약물-리간드 접합체 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 종양 세포 또는 암 세포를 사멸시키거나 증식을 억제하는 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 약물-링커 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 약물-링커 리간드 접합체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 약물-리간드 접합체로부터 분해가능한 약물 단위를 갖는 약물-리간드 접합체의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 약물-링커 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 항체를 발현하는 세포를 사멸시키거나 복제를 억제하는 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 약물-링커-리간드 접합체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 항체를 발현하는 세포를 사멸시키거나 복제를 억제하는 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 약물-리간드 접합체로부터 분해가능한 약물 단위를 갖는 약물-리간드 접합체의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 항체를 발현하는 세포를 사멸시키거나 복제를 억제하는 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 약물-링커 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 자가 면역 질환의 치료 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 약물-링커-리간드 접합체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 자가 면역 질환의 치료 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 약물-리간드 접합체로부터 분해가능한 약물 단위를 갖는 약물-리간드 접합체의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 자가 면역 질환의 치료 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 약물-링커 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 감염성 질환의 치료 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 약물-링커-리간드 접합체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 감염성 질환의 치료 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 약물-리간드 접합체로부터 분해가능한 약물 단위를 갖는 약물-리간드 접합체의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 감염성 질환의 치료 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 약물-링커 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 종양 세포 또는 암 세포의 증식의 예방 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 약물-링커-리간드 접합체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 종양 세포 또는 암 세포의 증식의 예방 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 약물-리간드 접합체로부터 분해가능한 약물 단위를 갖는 약물-리간드 접합체의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 종양 세포 또는 암 세포의 증식의 예방 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 약물-링커 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 예방 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 약물-링커-리간드 접합체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 예방 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 약물-리간드 접합체로부터 분해가능한 약물 단위를 갖는 약물-리간드 접합체의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 예방 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 약물-링커 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 항체를 발현하는 세포의 증식을 예방하는 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 약물-링커-리간드 접합체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 항체를 발현하는 세포의 증식을 예방하는 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 약물-리간드 접합체로부터 분해가능한 약물 단위를 갖는 약물-리간드 접합체의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 항체를 발현하는 세포의 증식을 예방하는 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 약물-링커 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 질환의 예방 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 약물-링커-리간드 접합체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 질환의 예방 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 약물-리간드 접합체로부터 분해가능한 약물 단위를 갖는 약물-리간드 접합체의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 질환의 예방 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 약물-링커 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 감염성 질환의 예방 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 약물-링커-리간드 접합체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 감염성 질환의 예방 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 약물-리간드 접합체로부터 분해가능한 약물 단위를 갖는 약물-리간드 접합체의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 감염성 질환의 예방 방법을 제공한다. 다른 측면에서, 약물-리간드 접합체로부터 분해가능한 약물 단위를 갖는 약물-링커 화합물의 합성을 위한 중간체로서 사용될 수 있는 약물 화합물이 제공된다. 다른 측면에서, 약물-링커-리간드 접합체의 합성을 위한 중간체로서 사용될 수 있는 약물-링커 화합물이 제공된다. 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia''를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 제공한다. Ab는 CD30, CD40, CD70 및 루이스 Y 항원에 결합하는 것을 포함하는 항체를 포함하며, A는 스트레처 단위이고, a는 0 또는 1이고, 각각의 W는 독립적으로 아미노산 단위이고, w는 0 내지 12 범위의 정수이고, Y는 스페이서 단위이고, y는 0, 1 또는 2이고, p는 1 내지 약 20 범위이고, D는 하기 화학식 DE 및 DF로부터 선택되는 약물 단위이며, 003c#화학식 DE003e# 003c#화학식 DF003e# 여기서, 각각의 위치에서 독립적으로: R2는 H 및 C1-C8 알킬로부터 선택되고; R3는 H, C1-C8 알킬, C3-C8 카르보사이클, 아릴, C1-C8 알킬-아릴, C1-C8 알킬-(C3-C8 카르보사이클), C3-C8 헤테로사이클 및 C1-C8 알킬-(C3-C8 헤테로사이클)로부터 선택되고; R4는 H, C1-C8 알킬, C3-C8 카르보사이클, 아릴, C1-C8 알킬-아릴, C1-C8 알킬-(C3-C8 카르보사이클), C3-C8 헤테로사이클 및 C1-C8 알킬-(C3-C8 헤테로사이클)로부터 선택되고; R5는 H 및 메틸로부터 선택되거나; 또는 R4 및 R5는 결합하여 카르보시클릭 고리를 형성하고, 화학식 -(CRaRb)n- (여기서, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-C8 알킬 및 C3-C8 카르보시클로부터 선택되고, n은 2, 3, 4, 5 및 6로부터 선택됨)을 가지며; R6은 H 및 C1-C8 알킬로부터 선택되고; R7은 H, C1-C8 알킬, C3-C8 카르보사이클, 아릴, C1-C8 알킬-아릴, C1-C8 알킬-(C3-C8 카르보사이클), C3-C8 헤테로사이클 및 C1-C8 알킬-(C3-C8 헤테로사이클)로부터 선택되고; 각각의 R8은 독립적으로 H, OH, C1-C8 알킬, C3-C8 카르보사이클 및 O-(C1-C8 알킬)로부터 선택되고; R9는 H 및 C1-C8 알킬로부터 선택되고; R10는 아릴 또는 C3-C8 헤테로시클로부터 선택되고; Z는 O, S, NH 또는 NR12 (여기서, R12는 C1-C8 알킬임)이고; R11은 H, C1-C20 알킬, 아릴, C3-C8 헤테로사이클, -(R13O)m-R14, 또는 -(R13O)m-CH(R15)2로부터 선택되고; m은 1-1000 범위의 정수이고; R13은 C2-C8 알킬이고; R14는 H 또는 C1-C8 알킬이고; R15는 각각 독립적으로 H, COOH, -(CH2)n-N(R16)2, -(CH2)n-SO3H 또는 -(CH2)n-SO3-C1-C8 알킬이고; R16은 각각 독립적으로 H, C1-C8 알킬 또는 -(CH2)n-COOH이고; R18은 -C(R8)2-C(R8)2-아릴, -C(R8)2-C(R8)2-(C3-C8 헤테로사이클) 및 -C(R8)2-C(R8)2-(C3-C8 카르보사이클)로부터 선택되고; n은 0 내지 6 범위의 정수이다. 한 실시양태에서, Ab는 ErbB 수용체에 결합하거나, 또는 수용체 (1)-(35) 중 하나 이상에 결합하는 항체는 아니다: (1) BMPR1B (골 형태형성 단백질 수용체-IB형, 진뱅크 수탁 번호 NM_001203); (2) E16 (LAT1, SLC7A5, 진뱅크 수탁 번호 NM_003486); (3) STEAP1 (전립선의 6개의 막횡단 상피 항원, 진뱅크 수탁 번호 NM_012449); (4) 0772P (CA125, MUC16, 진뱅크 수탁 번호 AF361486); (5) MPF (MPF, MSLN, SMR, 거대핵세포 강화 인자 (megakaryocyte potentiating factor), 메소텔린, 진뱅크 수탁 번호 NM_005823); (6) Napi3b (NAPI-3B, NPTIIb, SLC34A2, 용질 담체 족 34 (인산나트륨), 2 원, 제II형 나트륨-의존성 포스페이트 전달체 3b, 진뱅크 수탁 번호 NM_006424); (7) Sema 5b (FLJ10372, KIAA1445, Mm. 42015, SEMA5B, SEMAG, 세마포린 (Semaphorin) 5b Hlog, 세마 도메인, 7개의 트롬보스폰딘 반복체 (제1형 및 제1형-유사), 막횡단 도메인 (TM) 및 짧은 세포질 도메인, (세마포린) 5B, 진뱅크 수탁 번호 AB040878); (8) PSCA hlg (2700050C12Rik, C530008O16Rik, RIKEN cDNA 2700050C12, RIKEN cDNA 2700050C12 유전자, 진뱅크 수탁 번호 AY358628); (9) ETBR (엔도텔린 B형 수용체, 진뱅크 수탁 번호 AY275463); (10) MSG783 (RNF124, 가상 단백질 FLJ20315, 진뱅크 수탁 번호 NM_017763); (11) STEAP2 (HGNC_8639, IPCA-1, PCANAP1, STAMP1, STEAP2, STMP, 전립선암 관련 유전자 1, 전립선암 관련 단백질 1, 전립선의 6개의 막횡단 상피 항원 2, 6개의 막횡단 전립선 단백질, 진뱅크 수탁 번호 AF455138); (12) TrpM4 (BR22450, FLJ20041, TRPM4, TRPM4B, 일시적 수용체 잠재적 양이온 채널, M 아족, 4 원, 진뱅크 수탁 번호 NM_017636); (13) CRIPTO (CR, CR1, CRGF, CRIPTO, TDGF1, 기형암종-유도 성장 인자, 진뱅크 수탁 번호 NP_003203 또는 NM_003212); (14) CD21 (CR2 (보체 수용체 2) 또는 C3DR (C3d/엡스테인 바르 바이러스 (Epstein Barr virus) 수용체) 또는 Hs.73792, 진뱅크 수탁 번호 M26004); (15) CD79b (IGb (이뮤노글로불린-연관 베타), B29, 진뱅크 수탁 번호 NM_000626); (16) FcRH2 (IFGP4, IRTA4, SPAP1A (SH2 도메인 함유 포스파타제 고정 단백질 1a), SPAP1B, SPAP1C, 진뱅크 수탁 번호 NM_030764); (17) HER2 (진뱅크 수탁 번호 M11730); (18) NCA (진뱅크 수탁 번호 M18728); (19) MDP (진뱅크 수탁 번호 BC017023); (20) IL20Rα (진뱅크 수탁 번호 AF184971); (21) 브레비칸 (Brevican) (진뱅크 수탁 번호 AF229053); (22) Ephb2R (진뱅크 수탁 번호 NM_004442); (23) ASLG659 (진뱅크 수탁 번호 AX092328); (24) PSCA (진뱅크 수탁 번호 AJ297436); (25) GEDA (진뱅크 수탁 번호 AY260763); (26) BAFF-R (진뱅크 수탁 번호 NP_443177.1); (27) CD22 (진뱅크 수탁 번호 NP-001762.1); (28) CD79a (CD79A, CD79α, 이뮤노글로불린-연관 알파, Ig 베타 (CD79B)와 공유적으로 상호작용하고 Ig M 분자와 표면 상에서 복합체를 형성하여 B 세포 분화에 관여하는 신호를 전달하는 B 세포-특이적 단백질, 진뱅크 수탁 번호 NP_001774.1); (29) CXCR5 (버킷 림프종 (Burkitt''s lymphoma) 수용체 1, CXCL13 케모카인에 의하여 활성화되고 림프구 이동 및 체액성 방어에 작용하고, HIV-2 감염 및 아마도 AIDS, 림프종, 골수종 및 백혈병의 진행에 중요한 역할을 하는 G 단백질-커플링된 수용체, 진뱅크 수탁 번호 NP_001707.1); (30) HLA-DOB (펩티드에 결합하여 이를 CD4+ T 림프구에 제시하는 MHC 클래스 II 분자 (Ia 항원)의 베타 서브유닛, 진뱅크 수탁 번호 NP_002111.1); (31) P2X5 (세포외 ATP에 의하여 개폐되는 이온 채널인 퓨린성 수용체 P2X 리간드-게이트 이온 채널 5는 시냅스 전달 및 신경발생에 관련될 수 있고, 결핍은 특발성 배뇨근 불안정의 병태생리에 기여할 수 있음, 진뱅크 수탁 번호 NP_002552.2); (32) CD72 (B-세포 분화 항원 CD72, Lyb-2, 진뱅크 수탁 번호 NP_001773.1); (33) LY64 (림프구 항원 64 (RP105), 류신 풍부 반복체 (LRR) 족의 제I형 막 단백질은 B-세포 활성화 및 아팝토시스를 조절하고 이 기능의 손실은 전신홍반루푸스 환자의 질환 활성 증가와 관련됨, 진뱅크 수탁 번호 NP_005573.1); (34) FCRH1 (C2 제I형-유사 및 ITAM 도메인을 함유하는 이뮤노글로불린 Fc 도메인을 위한 추정의 수용체인 Fc 수용체-유사 단백질 1은 B-림프구 분화에 있어서 역할을 할 수 있음, 진뱅크 수탁 번호 NP_443170.1); 또는 (35) IRTA2 (B 세포 발달 및 림프종 발생에 작용할 가능성이 있는 추정의 면역수용체인 이뮤노글로불린 거대족 수용체 전위(translocation) 관련 2; 전위에 의한 유전자의 탈조절은 일부 B 세포 악성종양에서 일어남, 진뱅크 수탁 번호 NP_112571.1). 다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 약물-링커-항체 접합체 및 제약상 허용되는 담체 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 약물-항체 접합체로부터의 분해가능한 약물 단위 (잔기)를 갖는 약물-항체 접합체 및 제약상 허용되는 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 약물-링커-항체 접합체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 종양 세포 또는 암 세포를 사멸시키거나 증식을 억제하는 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 약물-항체 접합체로부터 분해가능한 약물 단위를 갖는 약물-항체 접합체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 종양 세포 또는 암 세포를 사멸시키거나 증식을 억제하는 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 약물-링커-항체 접합체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 약물-항체 접합체로부터 분해가능한 약물 단위를 갖는 약물-항체 접합체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 약물-링커-항체 접합체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 항체를 발현하는 세포를 사멸시키거나 복제를 억제하는 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 약물-항체 접합체로부터 분해가능한 약물 단위를 갖는 약물-항체 접합체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 항체를 발현하는 세포를 사멸시키거나 복제를 억제하는 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 약물-링커-항체 접합체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 질환의 치료 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 약물-항체 접합체로부터 분해가능한 약물 단위를 갖는 약물-항체 접합체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 질환의 치료 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 약물-링커-항체 접합체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 감염성 질환의 치료 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 약물-항체 접합체로부터 분해가능한 약물 단위를 갖는 약물-항체 접합체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 감염성 질환의 치료 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 약물-링커-항체 접합체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 종양 세포 또는 암 세포의 증식을 예방하는 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 약물-항체 접합체로부터 분해가능한 약물 단위를 갖는 약물-항체 접합체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 종양 세포 또는 암 세포의 증식을 예방하는 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 약물-링커-항체 접합체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암 예방 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 약물-항체 접합체로부터 분해가능한 약물 단위를 갖는 약물-항체 접합체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암 예방 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 약물-링커-항체 접합체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 항체를 발현하는 세포의 증식을 예방하는 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 약물-항체 접합체로부터 분해가능한 약물 단위를 갖는 약물-항체 접합체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 항체를 발현하는 세포의 증식을 예방하는 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 약물-링커-항체 접합체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 질환의 예방 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 약물-항체 접합체로부터 분해가능한 약물 단위를 갖는 약물-항체 접합체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 질환의 예방 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 약물-링커-항체 접합체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 감염성 질환의 예방 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 약물-항체 접합체로부터 분해가능한 약물 단위를 갖는 약물-항체 접합체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 감염성 질환의 예방 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 약물-항체 접합체로부터 분해가능한 약물 단위를 갖는 약물-링커 화합물의 합성을 위한 중간체로서 사용할 수 있는 약물 화합물이 제공된다. 또다른 측면에서, 약물-링커-항체 접합체의 합성을 위한 중간체로서 사용할 수 있는 약물-링커 화합물이 제공된다. 한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 Ic를 갖는 약물-링커-항체 접합체 (항체-약물 접합체로도 지칭됨) 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. Ab는 하나 이상의 항원 (1)-(35)에 결합하는 항체이다: (1) BMPR1B (골 형태형성 단백질 수용체-IB형, 진뱅크 수탁 번호 NM_001203); (2) E16 (LAT1, SLC7A5, 진뱅크 수탁 번호 NM_003486); (3) STEAP1 (전립선의 6개의 막횡단 상피 항원, 진뱅크 수탁 번호 NM_012449); (4) 0772P (CA125, MUC16, 진뱅크 수탁 번호 AF361486); (5) MPF (MPF, MSLN, SMR, 거대핵세포 강화 인자, 메소텔린, 진뱅크 수탁 번호 NM_005823); (6) Napi3b (NAPI-3B, NPTIIb, SLC34A2, 용질 담체 족 34 (인산나트륨), 2 원, 제II형 나트륨-의존성 포스페이트 전달체 3b, 진뱅크 수탁 번호 NM_006424); (7) Sema 5b (FLJ10372, KIAA1445, Mm. 42015, SEMA5B, SEMAG, 세마포린 5b Hlog, 세마 도메인, 7개의 트롬보스폰딘 반복체 (제1형 및 제1형-유사), 막횡단 도메인 (TM) 및 짧은 세포질 도메인, (세마포린) 5B, 진뱅크 수탁 번호 AB040878); (8) PSCA hlg (2700050C12Rik, C530008O16Rik, RIKEN cDNA 2700050C12, RIKEN cDNA 2700050C12 유전자, 진뱅크 수탁 번호 AY358628); (9) ETBR (엔도텔린 B형 수용체, 진뱅크 수탁 번호 AY275463); (10) MSG783 (RNF124, 가상 단백질 FLJ20315, 진뱅크 수탁 번호 NM_017763); (11) STEAP2 (HGNC_8639, IPCA-1, PCANAP1, STAMP1, STEAP2, STMP, 전립선암 관련 유전자 1, 전립선암 관련 단백질 1, 전립선의 6개의 막횡단 상피 항원 2, 6개의 막횡단 전립선 단백질, 진뱅크 수탁 번호 AF455138); (12) TrpM4 (BR22450, FLJ20041, TRPM4, TRPM4B, 일시적 수용체 잠재적 양이온 채널, M 아족, 4 원, 진뱅크 수탁 번호 NM_017636); (13) CRIPTO (CR, CR1, CRGF, CRIPTO, TDGF1, 기형암종-유도 성장 인자, 진뱅크 수탁 번호 NP_003203 또는 NM_003212); (14) CD21 (CR2 (보체 수용체 2) 또는 C3DR (C3d/엡스테인 바르 바이러스 수용체) 또는 Hs.73792, 진뱅크 수탁 번호 M26004); (15) CD79b (IGb (이뮤노글로불린-연관 베타), B29, 진뱅크 수탁 번호 NM_000626); (16) FcRH2 (IFGP4, IRTA4, SPAP1A (SH2 도메인 함유 포스파타제 고정 단백질 1a), SPAP1B, SPAP1C, 진뱅크 수탁 번호 NM_030764); (17) HER2 (진뱅크 수탁 번호 M11730); (18) NCA (진뱅크 수탁 번호 M18728); (19) MDP (진뱅크 수탁 번호 BC017023); (20) IL20Rα (진뱅크 수탁 번호 AF184971); (21) 브레비칸 (진뱅크 수탁 번호 AF229053); (22) Ephb2R (진뱅크 수탁 번호 NM_004442); (23) ASLG659 (진뱅크 수탁 번호 AX092328); (24) PSCA (진뱅크 수탁 번호 AJ297436); (25) GEDA (진뱅크 수탁 번호 AY260763); (26) BAFF-R (진뱅크 수탁 번호 NP_443177.1); (27) CD22 (진뱅크 수탁 번호 NP-001762.1); (28) CD79a (CD79A, CD79α, 이뮤노글로불린-연관 알파, Ig 베타 (CD79B)와 공유적으로 상호작용하고 Ig M 분자와 표면 상에서 복합체를 형성하여 B 세포 분화에 관여하는 신호를 전달하는 B 세포-특이적 단백질, 진뱅크 수탁 번호 NP_001774.1); (29) CXCR5 (버킷 림프종 수용체 1, CXCL13 케모카인에 의하여 활성화되고 림프구 이동 및 체액성 방어에 작용하고 HIV-2 감염 및 아마도 AIDS, 림프종, 골수종 및 백혈병의 진행에서 중요한 역할을 하는 G 단백질-커플링된 수용체, 진뱅크 수탁 번호 NP_001707.1); (30) HLA-DOB (펩티드에 결합하여 이를 CD4+ T 림프구에 제시하는 MHC 클래스 II 분자 (Ia 항원)의 베타 서브유닛, 진뱅크 수탁 번호 NP_002111.1); (31) P2X5 (세포외 ATP에 의하여 개폐되는 이온 채널인 퓨린성 수용체 P2X 리간드-게이트 이온 채널 5는 시냅스 전달 및 신경발생에 관련될 수 있고, 결핍은 특발성 배뇨근 불안정의 병태생리에 기여할 수 있음, 진뱅크 수탁 번호 NP_002552.2); (32) CD72 (B-세포 분화 항원 CD72, Lyb-2, 진뱅크 수탁 번호 NP_001773.1); (33) LY64 (림프구 항원 64 (RP105), 류신 풍부 반복체 (LRR) 족의 제I형 막 단백질은 B-세포 활성화 및 아팝토시스를 조절하고, 이 기능의 손실은 전신홍반루푸스 환자의 질환 활성 증가와 관련됨, 진뱅크 수탁 번호 NP_005573.1); (34) FCRH1 (C2 제I형g-형 및 ITAM 도메인을 함유하는 이뮤노글로불린 Fc 도메인을 위한 추정의 수용체인 Fc 수용체-유사 단백질 1은 B-림프구 분화에 있어서 역할을 할 수 있음, 진뱅크 수탁 번호 NP_443170.1); 또는 (35) IRTA2 (B 세포 발달 및 림프종 발생에 작용할 가능성이 있는 추정의 면역수용체인 이뮤노글로불린 거대족 수용체 전위 관련 2; 전위에 의한 유전자의 탈조절은 일부 B 세포 악성종양에서 일어남, 진뱅크 수탁 번호 NP_112571.1); A는 스트레처 단위이고, a는 0 또는 1이고, W는 각각 독립적으로 아미노산 단위이고, w는 0 내지 12 범위의 정수이고, Y는 스페이서 단위이고, y는 0, 1 또는 2이고; p는 1 내지 약 20 범위이고; D는 하기 화학식 DE 및 DF를 갖는 약물 단위이며: 003c#화학식 DE003e# 003c#화학식 DF003e# 여기서, DE 및 DF 중의 파형 선은 A, W 또는 Y에 대한 공유 부착 부위를 나타내고, 각각의 위치에서 독립적으로: R2는 H 및 C1-C8 알킬로부터 선택되고; R3는 H, C1-C8 알킬, C3-C8 카르보사이클, 아릴, C1-C8 알킬-아릴, C1-C8 알킬-(C3-C8 카르보사이클), C3-C8 헤테로사이클 및 C1-C8 알킬-(C3-C8 헤테로사이클)로부터 선택되고; R4는 H, C1-C8 알킬, C3-C8 카르보사이클, 아릴, C1-C8 알킬-아릴, C1-C8 알킬-(C3-C8 카르보사이클), C3-C8 헤테로사이클 및 C1-C8 알킬-(C3-C8 헤테로사이클)로부터 선택되고; R5는 H 및 메틸로부터 선택되거나; 또는 R4 및 R5는 결합하여 카르보시클릭 고리를 형성하고, 화학식 -(CRaRb)n- (여기서, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-C8 알킬 및 C3-C8 카르보시클로부터 선택되고, n은 2, 3, 4, 5 및 6로부터 선택됨)을 가지며; R6은 H 및 C1-C8 알킬로부터 선택되고; R7은 H, C1-C8 알킬, C3-C8 카르보사이클, 아릴, C1-C8 알킬-아릴, C1-C8 알킬-(C3-C8 카르보사이클), C3-C8 헤테로사이클 및 C1-C8 알킬-(C3-C8 헤테로사이클)로부터 선택되고; R8은 각각 독립적으로 H, OH, C1-C8 알킬, C3-C8 카르보사이클 및 O-(C1-C8 알킬)로부터 선택되고; R9는 H 및 C1-C8 알킬로부터 선택되고; R10는 아릴 또는 C3-C8 헤테로시클로부터 선택되고; Z는 O, S, NH 또는 NR12 (여기서, R12는 C1-C8 알킬임)이고; R11은 H, C1-C20 알킬, 아릴, C3-C8 헤테로사이클, -(R13O)m-R14, 또는 -(R13O)m-CH(R15)2로부터 선택되고; m은 1-1000 범위의 정수이고; R13은 C2-C8 알킬이고; R14는 H 또는 C1-C8 알킬이고; R15는 각각 독립적으로 H, COOH, -(CH2)n-N(R16)2, -(CH2)n-SO3H, 또는 -(CH2)n-SO3-C1-C8 알킬이고; R16은 각각 독립적으로 H, C1-C8 알킬 또는 -(CH2)n-COOH이고; R18은 -C(R8)2-C(R8)2-아릴, -C(R8)2-C(R8)2-(C3-C8 헤테로사이클) 및 -C(R8)2-C(R8)2-(C3-C8 카르보사이클)로부터 선택되고; n은 0 내지 6 범위의 정수이다. 다른 측면에서, 본 발명의 항체-약물 접합체 (ADC)의 항체는 ErbB2 유전자에 의하여 코딩하는 수용체에 특이적으로 결합한다. 또다른 측면에서, 항체-약물 접합체의 항체는 huMAb4D5-1, huMAb4D5-2, huMAb4D5-3, huMAb4D5-4, huMAb4D5-5, huMAb4D5-6, huMAb4D5-7 및 huMAb4D5-8 (트라츠주마브)로부터 선택된 인간화 항체이다. 또다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 항체-약물 접합체 화합물; 용기; 및 상기 화합물이 ErbB2 수용체의 과발현을 특징으로 하는 암을 치료하는데 사용될 수 있다고 나타낸 포장 첨부 설명서 (package insert) 또는 표지 (label)를 포함하는 제품을 포함한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 항체-약물 접합체 화합물의 치료 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 ErbB2 수용체의 과발현을 특징으로 하고, 항-ErbB2 항체로의 치료에 반응하지 않거나 빈약하게 반응하는 암의 치료 방법을 포함한다. 또다른 측면에서, 약물 잔기의 실질량은 항체-약물 접합체 화합물이 항체-약물 접합체의 항체에 특이적인 세포 표면 수용체를 갖는 세포로 들어갈 때까지 항체로부터 분해되지 않으며, 약물 잔기는 항체-약물 접합체가 세포로 들어갈 때 항체로부터 분해된다. 또다른 측면에서, 포유동물에서의 항체-약물 접합체 화합물 또는 화합물의 세포내 대사물질의 생체이용률은 항체-약물 접합체 화합물의 약물 잔기를 포함하는 약물 화합물과 비교할 때, 또는 약물 잔기를 갖지 않는 화합물의 유사체와 비교할 때 개선된다. 다른 측면에서, 약물 잔기는 포유동물에서 화합물의 항체로부터 세포내에서 분해되거나, 또는 화합물의 세포내 대사물질이다. 다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 항체-약물 접합체 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 희석제, 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 조성물은 튜불린-형성 억제제, 토포이소머라제 억제제 및 DNA 결합제와 같은 화학요법제의 치료 유효량을 추가로 포함할 수 있다. 다른 측면에서, 본 발명은 종양 세포 또는 암 세포를 사멸시키거나 증식을 억제하는 양의 본 발명의 항체-약물 접합체 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 종양 세포 또는 암 세포를 치료하는 것을 포함하는, 종양 세포 또는 암 세포를 사멸시키거나 증식을 억제하는 방법을 포함한다. 다른 측면에서, 본 발명은 항체 약물 접합체 화합물이 세포로 들어가고, 약물이 항체 약물 접합체 화합물의 잔여부분로부터 분해되어, 세포의 증식을 억제하게 되는, 세포 배양 배지 중에서 포유동물 세포를 본 발명의 항체 약물 접합체 화합물에 노출시키는 것을 포함하는 세포 증식을 억제하는 방법을 포함한다. 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 항체-약물 접합체 화합물 및 제약상 허용되는 희석제, 담체 또는 부형제의 제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법을 포함한다. 다른 측면에서, 본 발명은 (a) 본 발명의 항체-약물 접합체 화합물에 세포를 노출시키는 단계; 및 (b) 세포에 항체-약물 접합체 화합물이 결합하는 정도를 측정하는 단계 를 포함하는 암 세포의 검출 분석법을 포함한다. 본 발명은 첨부 도면, 도해 및 반응식과 함께 예시 실시양태의 상세한 설명을 참고함으로써 가장 잘 이해될 수 있다. 하기 논의는 설명적이고, 예시적이고, 대표적인 것이며, 첨부하는 청구의 범위에서 한정된 범위로 제한되는 것으로 이해되어서는 안된다.