기능 단백질을 대체하는 이종특이성 항체 document_id A220623042123

항체는 혈중에서의 안정성이 높고, 항원성도 낮기 때문에 의약품으로서 주목되고 있다. 그 중에는 두 종류의 항원을 동시에 인식할 수 있는 이종특이성 항체가 있다. 이종특이성 항체는 제창된지 오래이다. 그러나 지금까지 NK세포, 마크로파지, T세포의 리타겟팅(retargeting)을 목적으로 하는 등, 두 종류의 항원을 단지 연결하는 것 뿐인 항체 밖에 보고되어 있지 않다(비특허문헌 7 참조). 예를 들면, 임상시험이 행해지고 있는 MDX-210은, FcγRI를 발현하고 있는 단핵세포(monocyte) 등을 HER-2/neu를 발현하고 있는 암세포에 리타겟팅(retargeting)하는 이종특이성 항체인 것에 지나지 않는다. 따라서 현재까지, 이종특이성 항체를 효소반응을 증강시키는 보조인자의 대체수단으로서 이용한 예는 없었다. 보조인자로서는, 예를 들면, 조직인자(TF), 혈액응고 제Ⅴ인자(F.V), 활성화 혈액응고 제Ⅴ인자(F.Va), 혈액응고 제Ⅷ 인자(F.Ⅷ), 활성화 혈액응고 제Ⅷ 인자(F.Ⅷa), 트롬보모듈린(TM), 프로테인 S(PS), 프로테인 Z(PZ), 헤파린, 보체(complement) C4b, 보체제어 단백 H 인자(Complement Regulatory Factor H), 막 보조인자 프로테인(Membrane Cofactor Protein)(MCP), 보체 수용체 1(Complement Receptor 1)(CR1) 등을 들 수 있다. 이들 중, F.Ⅷ/F.Ⅷa는, 충분한 활성화 혈액응고 제 Ⅸ인자(F.Ⅸa)의 활성 개발에 필요한 보조인자이다. Scheiflinger F 등은, 어떤 종류의 항F.Ⅸ/F.Ⅸa 항체에, 비색분석(chromogenic assay)에 있어서 F.Ⅸa에 의한 혈액응고 제Ⅹ인자(F.Ⅹ) 활성화를 촉진하는 작용이 있는 것을 발견하고 있다(특허문헌 1 참조). 그러나, F.Ⅷ 결핍혈장(缺乏血漿)의 응고 회복능 측정에 있어서는, 이 항체 단독에 의한 응고 회복능은 나타내어지지 않고, 외래적으로 F.Ⅸa를 첨가한 상태에서만 응고 회복능을 나타내고 있다. F.Ⅷa는 F.Ⅸa와 상호작용할 뿐만 아니라 F.Ⅹ와도 상호작용하는 것이 알려져 있다(비특허문헌 5 및 6 참조). 이 점에서 Scheiflinger F 등의 항체는, F.Ⅷ/F.Ⅷa의 기능을 충분히 대체하고 있다고 말할 수 없고, 그의 활성도 불충분한 것으로 추측된다. 본 발명자 등은 예의 연구한 결과, 효소활성을 증강시키는 보조인자의 작용을 대체하는 이종특이성 항체의 제작에 성공하여, 본 발명에 이르렀다. 특허문헌 1: 국제공개 제01/19992호 특허문헌 2: 미국특허 제4,474,893호 공보 특허문헌 3: EP404,097호 특허문헌 4: 국제공개 제93/11161호 특허문헌 5: 일본국 특허출원 제2002-112369호 공보 특허문헌 6: 일본국 특허출원 제2003-012648호 공보 특허문헌 7: 일본국 특허공개 제(평)5-304992호 공보 특허문헌 8: 일본국 특허공개 제(평)2-145187호 공보 특허문헌 9: 일본국 특허공개 제(평)5-213775호 공보 특허문헌 10: 일본국 특허공개 제(평)10-165184호 공보 특허문헌 11: 일본국 특허공개 제(평)11-71288호 공보 특허문헌 12: 일본국 특허공표 제2002-518041호 공보 특허문헌 13: 일본국 특허공표 제(평)11-506310호 공보 특허문헌 14: 일본국 특허공개 제(평)5-199894호 공보 특허문헌 15: 일본국 특허공표 제(평)10-511085호 공보 특허문헌 16: 일본국 특허공개 제(평)5-184383호 공보 비특허문헌 1: Nilsson IM 등 저, 「J. Intern. Med.」, 1992년, Vol.235, p.25-32 비특허문헌 2: Lofqvist T 등 저, 「J. Intern. Med.」, 1997년, Vol.241, P.395-400(앞서 기재된 「Lofqvist T」의 「o」은 움라우트(umlaut)가 붙는 문자이다) 비특허문헌 3: 제24회 일본 혈전지혈학회 학술집회 학술전문부회 혈우병 표준화 검토부회 미니 심포지움, 2001년, http://www.jsth.org 비특허문헌 4: Medical Bulletin #193 1994 비특허문헌 5: Mertens K 등 저, 「Thromb. Haemost.」, 1999년, Vol.82, p.209-217 비특허문헌 6: Lapan KA 등 저, 「Thromb. Haemost.」, 1998년, Vol.80, p.418-422 비특허문헌 7: Segal DM 등 저, 「Journal of Immunological Methods」, 2001년, Vol.248, p.1-6 비특허문헌 8: Bos R 및 Nieuwenhuitzen W 저, 「Hybridoma」, 1992년, Vol.11, No.1, p.41-51 비특허문헌 9: Brennan M 등 저, 「Science」, 1985년, Vol.229, No.1708, p.81-3 비특허문헌 10: Karpovsky B 등 저, 「J. Exp. Med.」, 1984년, Vol.160, No.6, p.1686-701 비특허문헌 11: Suresh MR 등 저, 「Methods Enzymol.」, 1986년, Vol.121, p.210-28 비특허문헌 12: Massimo YS 등 저, 「J. Immunol. Methods」, 1997년, Vol.201, p.57-66 비특허문헌 13: Brennan M 등 저, 「Science」, 1985년, Vol.229, p.81 비특허문헌 14: Shalaby MR 등 저, 「J. Exp. Med.」, 1992년, Vol.175, p.217-25 비특허문헌 15: Holliner P 등 저, 「Proc. Natl. Acad. Sci. USA」, 1993년, Vol.90, p.6444-8 비특허문헌 16: Ridgway JB 등 저, 「Protein Eng.」, 1996년, Vol.9, p.617-21 비특허문헌 17: Hammerling U 등 저, 「J. Exp. Med.」, 1968년, Vol.128, p.1461-73 비특허문헌 18: Kurokawa T 등 저, 「Bio/Technology」, 1989년, Vol.7, p.1163 비특허문헌 19: Link BK 등 저, 「Blood」, 1993년, Vol.81, p.3343 비특허문헌 20: Nitta T 등 저, 「Lancet」, 1990년, Vol.335, p.368-71 비특허문헌 21: deLeij L 등 저, 「Foundation Nationale de Transfusion Sanguine, Les Ulis France」, 1990년, p.249-53 비특허문헌 22: Le Doussal JM 등 저, 「J. Nucl. Med.」, 1993년, Vol.34, p.1662-71 비특허문헌 23: Stickney DR 등 저, 「Cancer Res.」, 1991년, Vol.51, p.6650-5 비특허문헌 24: Weiner LM 등 저, 「Cancer Res.」, 1993년, Vol.53, p.94-100 비특허문헌 25: Kroesen BJ 등 저, 「Br. J. Cancer」, 1994년, Vol.70, p.652-61 비특허문헌 26: Weiner GJ 등 저, 「J. Immunol.」, 1994년, Vol.152, p.2385 비특허문헌 27: Suresh MR 등 저, 「Proc. Natl. Acad. Sci. USA」, 1986년, Vol.83, p.7989-93 비특허문헌 28: Milstein C 및 Cuello AC저, 「Nature」, 1983년, Vol.305, p.537 비특허문헌 29: Xiang J 등 저, 「Mol. Immunol.」, 1990년, Vol.27, p.809 비특허문헌 30: Bebbington CR 등 저, 「Bio/Technology」, 1992년, Vol.10, p.169 비특허문헌 31: Huse WD 등 저, 「Science」, 1989년, Vol.246, p.1275 비특허문헌 32: McCafferty J 등 저, 「Nature」, 1990년, Vol.348, p.552 비특허문헌 33: Kang AS 등 저, 「Proc. Natl. Acad. Sci. USA」, 1991년, Vol.88, p.4363