세균의 운반 및 ＣＮＳ 침입을 감소시키기 위한 조성물 및이를 이용한 방법 document_id A220623042141

본 출원은 2003년 11월 10일자로 출원된 미국 가출원 제60/518,799호에 대한 우선권 혜택을 주장하며, 그 내용 전체는 본 명세서에 참조로 포함되어 있다. 본 발명은 미국 국립보건원(National Institutes of Health)의 기금 DC 04976, AI 21548 및 P30 DK 54781 및 국립 알레르기 및 감염성 질환 연구소(National Institute of Allergy and Infectiuos Diseases)의 계약 NO1 AI 65299의 정부 지원하에 수행되었다. 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae)는 다소 일반적인(ubiquitous) 인간 병원균으로, 폐, 중추신경계(central nervous system, CNS), 중이(middle ear) 및 비도(nasal tract)를 포함하는 몇몇 기관을 감염시킬 수 있다. 이러한 조직이 감염되면 다양한 증상들, 예를 들면 기관지염, 폐렴, 뇌수막염 및 공동(sinus)의 감염을 일으킨다. 스트렙토코커스 뉴모니애는 인간에서의 세균성 뇌수막염의 주된 요인으로, 항생제 처리에도 불구하고 심각한 사망률 및 이환율과 연관되어 있다. Quagliarello 등, (1992) N. Eng. J. Med. 327:869-872. 스트렙토코커스 뉴모니애 뇌수막염은 지속적인 신경성 후유증을 일으킬 수 있다. 선진국과 개발도상국에서의 스트렙토코커스 뉴모니애 뇌수막염의 발병률은 각각 100,000명 당 1-2명 및 20명이다. Anon, (2002) CDSC European Bacterial Meningitis Surveillance Project. 미국에서의 폐렴구균성(pneumococcal) 뇌수막염의 사망률은 약 18%이다. Fedson 등, (1994) Arch. Intern. Med. 154:2531-2535. 폐렴구균성 뇌수막염이 가장 많이 발생하는 것은 1-4세의 아이들(모든 세균성 뇌수막염의 30%)이며, 이어서 15-19세(14%) 및 1-11개월의 영아(13%)가 뒤따른다. Anon, (2000) CDSC European Bacterial Meningitis Surveillance Project. 또한, 선진국 및 개발도상국 모두에서 연장자들도 연쇄상구균성(streptococcal) 뇌수막염에 심각하게 감염된다. Butler 등, (1999) Drugs Aging 15 (Suppl.1): 11-19; Fedson 등, (1999) Vaccine 17 Suppl.1:S11-18. 전 세계 폐렴구균의 주된 병원소는 인간에 의한 비강 보균(nasalcarriage)에 있다. 일반적으로 보균자로부터 감염되며, 감염은 항상 비강 보균에 의해 진행된다. 비인두(nasopharynx)의 콜로니화(colonization)는 폐렴구균이 하부 기도(respiratory tract), 코의 공동 및 중이로 유포되기 위한 전제조건으로 간주된다. 따라서, 운반(carriage)을 방지하는 모든 의료적인 개입(medical intervention)은 치료된 개인에서의 질병의 위험을 제거할 수 있을 뿐만 아니라 집단면역을 일으킬 수 있으며, 심지어 치료받지 않은 공동체내의 사람에 대한 감염 위험을 크게 낮춘다. 비록, 스트렙토코커스 뉴모니애가 중요한 인간 병원균이지만, 스트렙토코커스 뉴모니애가 비강 보균 및 뇌수막염을 일으키는 메카니즘에 대해서는 상대적으로 거의 알려져 있지 않다. 뉴라미니다제(neuraminidase)가 비도에서의 유일한 독성 인자임을 제시하는 몇몇 데이터가 존재한다. 이러한 관찰 중 하나는 비인두에서 그 양친(parent) 균주보다 더 빨리 제거되는, NanA가 결핍된 스트렙토코커스 뉴모니애 균주 D39의 연구로부터 나온다. Tong 등, (2002) Infect. Immun. 68:921-924. 뉴라미니다제는 숙주 세포 표면 및 체액에 존재하는 다양한 종류의 당지질, 당단백질 및 올리고당의 말단 시알산 잔기를 절단한다. 폐렴구균성 뇌수막염 환자 뇌척수액(cerebrospinal fluid, CSF)에서 유리(free) 시알산 농도가 증가되는 것은 나쁜 예후와 연관되어 있다. O'Toole 등, (1971) J. Clin. Invest. 50:979-985. 인간에서의 스트렙토코커스 뉴모니애 독성에 대한 상기 효소의 중요성은 스트렙토코커스 뉴모니애의 모든 새로운 임상 격리집단(isolate)이 뉴라미니다제 활성을 갖고 있음을 보여주는 독립된 두 연구에서의 발견에 의해 추가로 설명된다. O'Toole 등, (1971) J. Clin. Invest. 50:979-985; Kelly 등, J. Bacteriol. 94: 272-273. 아울러, 종종 그 독성을 증가시키는 폐렴구균 격리집단의 마우스 계대(passage)가 2-5배 증가된 뉴라미니다제 활성을 보여준다는 것이 또한 보고되어 있다. Vishniakova 등, (1992) Zhurnal Mikrobiologii, Epidemiologii i Immunologii 9-10:26-9. 테이코산(teichoic acid)으로도 알려져 있는 폐렴구균성 C-폴리사카라이드는 리포테이코산(lipoteichoic acid)으로 알려져 있는 폐렴규균성 F-항원의 폴리사카라이드 부분과 구조적으로 동일하다. Fischer 등, (1993) Eur. J. Biochem 215:851-857. 상기 분자들은 그람(Gram)-양성 세균 중에서 스트렙토코커스 뉴모니애만의 독특한 특징이다. 상기 분자들내의 면역우성 결정부(immunodominant determinant)는 포스포릴콜린(phosphorylcholine, PC) 잔기이며, PC에 대한 항체는 복강내, 정맥내 또는 코의 폐렴구균 감염에 대해 방어한다. Briles 등, (1984) Eur. J. Immunol. 14:1027-1030; Briles 등, (1981) Nature 294:88-90; Yother 등, (1982) Infect. Immun. 36:184-188; Briles 등, (1984) J. Mol. Cell. Immunol. 1:305-309. 그러나, 상기 모든 연구들은 혈청에 의해 투여되는 전신감염에 대한 방어에 관한 것으로서, 상기 항체들이 코의 콜로니화에 대해 방어하는 능력에 관한 어떠한 정보도 얻을 수 없다. 그러나, 표면의 포스포콜린 잔기는 호흡기 세균의 표면에 공통으로 존재한다. Lysenko 등, (2000) Infect. Immun. 68:1664-71. 스트렙토코커스 뉴모니애에 의해 비강 보균 및 이후의 질병이 일어나는 메카니즘은 상대적으로 알려져 있지 않다. 어떠한 연구도 지금까지 비강 보균이 감소되거나 또는 방지되는 것을 보여주는 메카니즘을 결정하고 있지 않다. 비인두의 콜로니화는 폐렴구균이 하부 기도, 코의 공동으로 전신 유포되고 뇌로 유포되기 위한 전제조건으로 간주되기 때문에, 종래에는 초기 폐렴구균의 콜로니화 부위에서 점막성 면역을 제공하기 위한 수단이 필요하였다. 비인두에서 초기 폐렴구균의 콜로니화를 방지하게 되면 스트렙토코커스 뉴모니애의 비강 보균 및 개인간의 유포를 방지할 것이다. 아울러, 비인두의 점막 표면에서 면역을 제공하게 되면 스트렙토코커스 뉴모니애에 의해 야기되는 이후의 질병을 방지하거나 또는 감소시킬 수 있다.