（3Ｒ,3ＡＳ,6ＡＲ）-헥사하이드로푸로〔2,3-Ｂ〕푸란-3-일（1Ｓ,2Ｒ）-3-〔〔（4-아미노페닐）설포닐〕（이소부틸）아미노〕-1-벤질-2-하이드록시프로필카바메이트의 제조방법 document_id A220623042151

후천성 면역 결핍증 (AIDS)을 유발하는 바이러스는 T-림프구 바이러스 III (HLTV-III) 또는 림프절병증-연관 바이러스 (LAV) 또는 AIDS-관련 바이러스(ARV) 또는 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV)를 포함하여 여러 이름으로 알려져 있다. 현재까지, 두개의 다른 패밀리가 동정되었다(즉, HIV-1 및 HIV-2). 이후로, HIV는 이들 바이러스를 지칭하는 상위 용어로 사용될 것이다. 레트로바이러스 생활 주기에서 중요한 경로 중 하나는 레트로바이러스 프로테아제에 의한 폴리프로틴 전구체의 가공이다. 즉, HIV 바이러스의 복제 주기 동안, gag 및 gag-pol 유전자 전사물이 프로틴으로 번역되고, 그 후 바이러스에 의해 코딩된 프로테아제에 의해 가공되어 바이러스 효소 및 바이러스 코어의 구조 프로틴을 생산한다. 매우 공통되게, gag 전구체 프로틴은 코어 프로틴으로 가공되고, pol 전구체 프로틴은 바이러스 효소로 가공된다 (예를 들어, 역전사 효소 및 레트로바이러스 프로테아제). 레트로바이러스 프로테아제에 의한 전구체 프로틴의 정확한 가공은 전염성 비브리온의 어셈블리에 필요하고, 따라서 레트로바이러스 프로테아제는 항바이러스 치료에서 매력적인 표적이다. 특히, HIV 치료에 있어서, HIV 프로테아제는 매력적인 표적이다. 여러 프로테아제 저해제가 시판되거나 개발되고 있다. 하이드록시에틸아미노 설폰아미드 HIV 프로테아제 저해제 (예를 들어 4-아미노벤젠 하이드록시에틸아미노 설폰아미드)는 야생형 및 돌연변이 HIV 바이러스에 대해 바람직한 약리학적 및 약동학적 성질을 가지는 것으로 알려져 있다. 암프레나비르는 시판되는 대표적인 4-아미노벤젠 하이드록시에틸아미노 설폰아미드 계열 프로테아제 저해제이다. 4-아미노벤젠하이드록시에틸아미노 설폰아미드는 또한 EP 715618, WO 99/67417, US 6,248,775, 및 Bioorganic and Chemistry Letters, Vol. 8, pp. 687-690,1998, "Potent HIV protease incorporating high-affinity P2-ligands and (R)-(hydroxyethylamino)sulfonamide isostere"에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있고, 상기 문헌은 모두 참고자료로 여기에 포함된다. 구체적으로, (3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일(1S,2R)-3-[[(4-아미노페닐)설포닐](이소부틸)아미노]-1-벤질-2-하이드록시프로필카바메이트 (본원에서, (6)의 화합물로 지칭), 및 그의 제조방법은 W099/67417(USA, The Secretary, Dpt. of Health and Human Services), 및 PCT/EP03/50176 (Tibotec N.V.)에서 확인할 수 있다. W003/057665 (Ajinomoto KK)는 벤젠설폰아미드 유도체의 결정을 제조하는 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 상기 발명은 (3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일(1S,2R)-3-[[(4-아미노페닐)설포닐](이소부틸)아미노]-1-벤질-2-하이드록시프로필카바메이트를 제조하기 위한 관심 중간체인 (2R,3S)-N-(3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부틸)-N-이소부틸-4-아미노-벤젠설폰아미드의 결정화를 제공하고 있다. 상기 관심 중간체는 (2S,3S)-3-벤질옥시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄으로 시작해서, 여기에 이소부틸아민을 반응시킨 뒤, p-니트로-벤젠설포닐클로라이드로 커플링시켜 (2R,3S)-N-(3-벤질옥시카보닐아미노-2-하이드록시-4-페닐부틸)-N-이소부틸-4-니트로벤젠설폰아미드를 얻고, 동시적으로 환원 및 탈보호시켜 관심 중간체를 생성시킴으로써 상기 문헌에 따라 얻을 수 있다. 구체적으로, 상기 방법은 코어 분자의 아미노 보호기로 벤질옥시카보닐(Cbz 또는 Z)을 사용한다. (2R,3S)-N-(3-벤질옥시카보닐아미노-2-하이드록시-4-페닐부틸)-N-이소부틸-4-니트로벤젠설폰아미드 내에서 니트로 모이어티의 환원 및 Cbz 탈보호화는 높은 발열반응을 나타내는 것으로 알려졌다. 발열반응은, 가능하다면, 회피되거나 최소한의 정도로 감소되어야 하고, 이는 반응 온도 조절 (즉 반응 온도가 너무 낮으면, 반응속도가 작아져서 오랜 시간이 필요하고; 반응 온도가 너무 높으면, 반응속도가 너무 커지고 불충분한 혼합이 발생하고, 불균일 반응의 도입(inviting), 형성된 생성물의 악화(deterioration) (연소) 또는 원치않는 부반응이 발생하여 생성물 선택성을 낮추게 된다)을 어렵게 한다. 반면, W003/057665에 개시된 촉매 환원이 산 처리를 포함하지 않는다는 것이 또한 알려졌다. 산 처리 부재시, 환원 및 Cbz 탈보호화 중에 사용되는 촉매는 p-니트로벤젠설포닐-클로라이드의 황에 의해 독성화된다. 독성화된 촉매는 필연적으로 부-생성물을 나타내고, 생성물 선택성을 낮출것이다. 산업적 규모에 알맞은 화학적 방법을 위해, 상기 방법은 용이하고 간단히 수행되면서도 비용-효율적이어야 하고, 화합물은 허용되는 수율 및 순도로 생산되어야 한다. 화학식 (6)의 화합물을 합성하는 신규 방법이 발견되었고, 이는 산업적 규모로 수정될 수 있다. [화학식 6] 구체적으로, 본 발명은 화학식 (6)의 화합물 및 그의 중간체, 부가 염, 다형체 및/또는 유사다형체를 산업적 규모로 제조하기 위한 편리한 방법을 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 허용되는 순도 및 수율을 가진 (2R,3S)-N-(3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부틸)-N-이소부틸-4-아미노-벤젠설폰아미드의 개선되고 비용-효과적 결정화의 이점이 있는 화학식 (6)의 화합물의 바람직한 합성 방법을 포함한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 산 처리를 포함하는 분리된 환원 및 탈보호 반응을 제공하고, 이들은 모두 보다 조절가능하고, 선택적이며, 비용-효과적인 방법을 제공한다. 한 구체예에서, 본 발명은 한정된 범위 내로 pH 및 농도를 조절하는 개선된 결정화를 제공하지만, W003/057665에 의한 결정화는 수율을 개선하기 위해 극성 용매 중에서 용액을 가열하거나, 정제를 개선하기 위해 극성 용매 용액 중에 존재하는 결정을 용해시키기 위해 용액을 가열 (30-80℃)하는 것에 대해서만 개시하고 있다. 또한, 본 발명은 1-옥시라닐-2-페닐-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르와 같은 시판 출발 물질을 사용하는 이점이 있다. 또한, 화학식 (6)의 화합물의 전구체 (즉, (2R,3S)-N-(3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부틸)-N-이소부틸-4-아미노-벤젠설폰아미드 또는 화학식 (5)의 화합물)는 반응기를 효율적으로 이용하게 하고, 중간체 정제 단계를 생략하게 하는 원-폿(one-pot) 방법으로 제조될 수 있다. 또한, 상기 방법에 사용되는 시약은 안전하고, 벌크로 이용가능하다. 또한, 상기 방법의 각 단계는 조절가능 조건에서 수행되고, 소망하는 화합물을 최적의 수율로 제공한다. 또한, 상기 방법의 각 단계는 입체선택적으로 수행되고, 소망하는 화합물의 순수한 입체이성질 형태를 합성하게 한다. 본 발명의 다른 목적 및 이점은 후술하는 상세한 설명 및 실시예로부터 분명해질 것이다. EP0754669 (Kaneka Corporation)는 알파-할로 케톤,알파-할로히드린 및 에폭사이드를 제조하는 방법에 대해 개시하였고; EP1029856 (Kaneka Corp.)는 (2R,3S)-3-아미노-1,2-옥시란을 제조하는 방법에 대해 개시하였으며; 또한, Kaneka Corporation에 의한 EP1067125는 트레오-1,2-에폭시-3-아미노-4 페닐부탄를 제조하는 방법에 관한 것이다. EP774453 (Ajinomoto Co., Inc.)는 3-아미노-2-옥소-1-할로겐프로판 유도체를 제조하는 방법에 대해 개시하였다. WO01/12599 (Samchully Pharm Co.Ltd.)는 신규 에틸아지리딘 유도체 및 그의 제조방법에 대해 개시하였다. WO01/46120 (Aerojet Fine Chemicals LLC)는 2S,3S-N-이소부틸-N-(2-하이드록시-3-아미노-4-페닐부틸)-p-니트로벤젠설포닐아미드 하이드로클로라이드 및 2-하이드록시-1,3-디아민의 다른 유도체의 개선된 제조방법에 대해 개시하였다. W096/28418 (G.D. Searle 0026# Co.,Inc.)는 설포닐알카노일아미노 하이드록시에틸아미노 설폰아미드 레트로바이러스 프로테아제 저해제를 개시하였다. W094/04492(G.D. Searle 0026# Co., Inc.)는 레트로바이러스 프로테아제 저해제로 유용한 알파- 및 베탄-아미노산 하이드록시에틸아미노 설폰아미드를 개시하였다. W097/21685 (Abbott)는 레트로바이러스 프로테아제 저해제인 펩티드 유사물을 제조하는 방법에 대해 개시하였다. W094/05639 (Vertex Pharmaceuticals)는 HIV-1 아스파틸 프로테아제의 설폰아미드 저해제를 개시하였다.