스타틴의 제조방법 document_id A220623042154

스타틴은 효소 하이드록시메틸글루타릴(HMG)-CoA 환원효소를 저해하는 활성 물질의 알려진 부류이다. 활성 물질은 특히 혈액에서 콜레스테롤 강하제로서 광범위하게 사용된다. 공지된 스타틴은 예를 들어 세리바스타틴, 플루바스타틴, 이타바스타틴, BMY22089, 로수바스타틴, 글레바스타틴 및 아트로바스타틴이다. 스타틴의 합성 경로는 공지되어 있고 다수의 문헌에서 기술된다. 스타틴은 원칙적으로 소위 스타틴 측쇄가 개방된-쇄 형태 또는 락톤 형태 에 결합된 방향족, 이형환 또는 방향족-이형환, 치환되거나 또는 비치환된 일-, 이- 또는 다환형 고리계를 기준으로 하고, 이때 St는 상기에서 기술된 고리 계, 즉 스타틴의 라디칼을 나타낸다. 상기에서 기술된 문헌에서 사용된 바와 같이, 용어 "스타틴"은 또한 종래에 기술된 스타틴의 약학적으로 허용된 염, 수화물, 용매화물, 에스터 및 에터를 의미하는 것으로 이해된다. 스타틴의 효능에 대한 결정적인 중요성은 상기 화학식에서 제시된 바와 같은 스타틴 측쇄에서 하이드록실 기의 3차원적 배열이다. 스타틴의 합성에서 최종 생성물의 가능한 한 높은 수율을 수득하기 위해서(상이한 입체화학을 갖는 생성물이 분리 제거되어야만 한다), 매우 초기 단계에서 입체화학을 확립하고, 추가의 단계를 입체화학을 유지하면서, 즉 입체선택적으로 수행함이 경제적으로 편리하다. 스타틴의 제조방법은 오랫동안 공지되어 왔고 화학적인 연구의 주제이다. 그중에서도 1984년의 초기 문헌[J. Org. Chem. Vol. 49, No. 21, 1984, 3994-4003]은 다음 반응을 기술한다: 여기서, Ts는 토실 보호기를 나타낸다. 화합물 은 첫 번째 스타탄중 하나인 콤팩틴의 락톤 라디칼의 제조를 위한 가능한 중간체로서 간주되지만, 문헌에서는 이 화합물을 단리하기 위해서는 라세메이트 의 분리가 요구되는 것으로 추정하고 있고, 이는 총체적인 과정이 비효율적이 되게 한다. 현대의 스타틴의 제조를 위해서 또한 종래 기술은 상기 실릴화된 중간체를 포함하지 않는 다른 경로를 채택하였다. 상기 합성의 출발 화합물에서와 같이 5- 및 6-위치의 하이드록실 기가 가교 보호기에 의해 보호되는 알콜의 이용은 단지 몇몇 경우에서만 채택되었는데, 스타틴 합성에서의 성공률은 낮았다. 그 예가 화합물 에틸 5,6-O-아이소프로필리덴-3,5,6-트라이하이드록시헥사노에이트의 제조를 개시하는 제 EP-A 374 922 호이다. 상기 합성의 최종 생성물은 목적하는 (3R,5S)-이성질체를 단지 78:22의 비로만 함유하는데, 이는 상업적인 목적을 위해서는 만족스럽지 않다. 상기 화합물의 락톤으로의 전환은 일어나지 않았다. 한편, 예를 들어 제 EP-A 583 171 호에 개시된 바와 같이, 스타틴 합성을 개선시키기 위한 보다 최신 방법은 트라이하이드록시헥사노에이트의 3- 및 5-위치에서 하이드록실 보호기가 가교화된 보호기에 의해서 보호되는 중간체 화합물을 통해, 또는 가교화된 보호기가 전혀 없는 중간체 화합물을 통해 일어나는데, 이들 방법은 락톤화 반응을 통해 일어나지 않는다. 스타틴의 합성에서 종래 기술이 나아가는 방향의 전형적인 예가 예를 들어 제 WO 03/004450 호 및 제 WO 03/004456 호에 기술되어 있다. 상기 문헌은 추가의 반응 후 스타틴의 라디칼과 커플링할 수 있는 소위 "핵심 중간체" 를 개시한다. 상기 "핵심 중간체"는 거울상선택적인 촉매에 의해 화합물 의 라세미 혼합물을 가수분해하여 제조된다. 상기 방법은 스타틴 쇄의 입체화학이 초기 단계에서 확립되는 이점을 갖지만, 과정이 매우 복잡하고 화합물 의 입체선택적인 가수분해가 낮은 수율과 관련되고, 측쇄의 입체화학이 추가의 과정중에 소실될 위험이 있다. HMG-CoA 환원효소 저해제의 제조방법 또는 스타틴 측쇄의 제조는 그밖에 문헌[Prasad, K. et al., Tetrahedron: Asymmetry Vol. 1, No. 5, pages 307-310, 1990], [Prasad, K. et al., Tetrahedron Letters, Vol. 25, No. 32, pages 3391-3394, 1984], [Bennett, F. et al., J. Chem. SOC. Perkins Trans. 1, pages 133-140, 1991], 독일 특허 제 DE 35 30 798] 및 제 EP-A 1 288 213 호에 기술되어 있다. 경제적이고, 스타틴을 단순한 방식, 고 수율, 보다 적은 공정 단계를 사용하여 제조할 수 있는, 스타틴의 제조를 위한 추가의 방법이 상당한 필요하다. 본 발명에 따르면, 예를 들어 문헌[J. Org. Chem., Vol. 49, No. 21, 1984, 3994-4003]에서 기술된 바와 같은 초기 실험에 근거하지만 매우 유망하지 않은 것으로 간주되었던 스타틴 합성이 양호한 수율 및 높은 광학 순도로 목적 스타틴 측쇄를 갖는 스타틴을 제공하는 것을 관찰하였다. 중간체의 일부는 문헌에서 공지되는 반면, 나머지 중간체는 신규한 화합물이다. 본 발명에 따르면, 상기 중간체를 단순한 방법 및 고수율로 제조할 수 있는 방법을 또한 발견하였다.