신규 페놀 유도체 및 그들을 유효 성분으로 하는항트리파노소마 예방ㆍ치료제 document_id A220623042187

트리파노소마증은 트리파노소마과 원충에 의해 발증하고, 매년 20 - 30 만명의 새로운 환자가 발증하고 있는 것으로 알려져 있다. 아프리카 수면병의 환자수는 조사 데이터의 신뢰성이 낮아 확정할 수 없는 것이 현재의 상태이다. 적어도 WHO 에 의하면 1996 년에는 15 만명이 사망하고, 10 만명 이상에서 후유증이 있는 것으로 알려져 있다. 또한, 나가나병이라고 하는 가축류의 피해는 그 이상으로 심대하고, 사람들의 단백원이 되는 연간 수십만 마리의 소가 죽어가고 있다. 또한, 아메리카 합중국에 필적하는 면적의 약 1000 만 평방 킬로의 사바나에서 트리파노소마때문에 목축이 불가능하게 되고 있다. 이렇게 아프리카 수면병은 아프리카 사람들의 건강 및 경제적 발전을 현저하게 방해하고 있으며, 이것이 WHO 가 해결해야 할 감염증 중의 하나로 들고 있는 이유이다. 아프리카 수면병은 체체파리에 의해서 매개되는 트리파노소마에 의한 원충 감염증이고, 감염으로부터 10 일 전후로 원충이 혈류 속에 출현한다. 감염 초기에는 원충은 혈류 속에서 증식하고, 발열, 권태감, 두통, 근육이나 관절의 통증, 소양감(搔痒感) 을 일으키며 진행한다. 만성기에 들면 중추 신경에 침투하고, 정신 착란이나 전신 경련 등의 증상을 보이며, 최종적으로는 기면 상태에 빠져 죽음에 이른다. 가축의 트리파노소마증은 Trypanosoma brucei brucei, T.evansi, T.congolense, T.vivax 를 병원체로 하고, 말, 소, 돼지, 개 등의 가축류를 비롯하여 마우스, 모르모트, 토끼 등에 침투하는 전염병이다. 특히 소, 말의 손실이 가장 커서 거의 치사적이며, 빈혈, 부종, 쇠약 등을 초래하여, 감염 1 개월에 폐사 한다. 트리파노소마증의 치료에는 벤타미딘, 메랄소프롤이나 에프롤니틴 등이 사용되고, 1960 년대에는 그 박멸도 가능하다는 전망도 있었다. 그러나, 이들 약제는 오래되어 유효성은 서서히 저하되고 있다. 특히 비소제인 메랄소프롤에 대한 내성은 큰 문제가 되고 있으며, 효과를 볼 수 없는 환자는 죽음을 기다릴 뿐이라는 비참한 상황이 되고 있어, 신규한 항트리파노소마제의 개발이 강하게 요구되고 있다. 트리파노소마증은 인간 체내에서는 주로 혈류 중에 생식하고 있다. 이 혈류형의 에너지 대사는 글리코솜이라 불리는 원충 특유의 세포 기관에 국재(局在)하는 해당계(解糖系)에 의존하고 있고, 이른바 미토콘드리아에 있어서의 산화적 인산화는 기능하지 않는다. 그러나 이 해당계를 효율적으로 구동시키기 위해서는 생성된 NADH 의 재(再)산화가 필요하고, 이것에는 미토콘드리아의 글리세롤-3인산 산화계가 중요한 역할을 하고 있다. 이 산화계의 말단 산화 효소는 환원형의 유비퀴논을 전자 공여체로 하는 퀴놀 산화 효소로서 기능하고, 숙주가 가지는 호기적인 호흡계의 시토크롬 산화 효소와는 크게 다른 성질을 갖고 있다. 특히 주목할 점은 숙주의 시토크롬 산화 효소를 빠르게 저해하는 시안에 비감수성이라는 점이다. 그래서, 지금까지도 유럽을 중심으로 많은 연구자가 이 시안 내성 산화 효소를 표적으로 한 약제의 개발을 시도하여 왔지만, 선택 독성이 높은 유효한 것은 얻어지지 않았다. 이러한 상황 속에서, 발명자들은 이소프레노이드계 생리 활성 물질 아스코클로린, 아스코푸라논 및 그들의 유도체, 특히 아스코푸라논이 트리파노소마의 글리세롤-3인산 산화계를 nM 오더라는 매우 낮은 농도에서 특이적으로 저해하는 것을 발견하여, 특허를 출원하였다 (일본 공개특허공보 평9-165332호). 또한, 아스코푸라논은 글리세린의 공존하에 있어서, 매우 강력한 증식 저해 효과를 나타내는 것을 밝혔다. (Molecular and Biochemical Parasitology 81: 127 - 136. 1996) 아스코푸라논의 실용화를 생각하였을 때, 소량으로 병용 효과를 나타내는 글리세롤을 대신하는 약제를 발견하는 것이 필수적인 것이 명백하고, 소태나무과 식물에 속하는 인돌 골격을 갖는 알칼로이드 화합물은 아스코푸라논과의 병용에 의해서, 아프리카 수면병에 있어서 연명 또는 치유 효과가 명백해져, 특허를 출원하였다 (일본 특허출원 제2003-24643호).