다중특이적 탈면역화된 ＣＤ3-바인더 document_id A220623042189

인간 CD3는 다분자 T-세포 복합체의 일부로서 T-세포 상에 발현되는 항원을 나타내고, 세 개의 상이한 체인들인 CD3-ε, CD3-δ 및 CD3-γ로 이루어진다. 예를 들면, 고정화된 항-CD3 항체들에 의한 T-세포 상의 CD3의 군집 형성(clustering)은, T-세포 수용체의 인게이지먼트(engagement)와 유사하지만 클론-전형적인 특이성과 무관한 T-세포 활성을 가져온다; WO 99/54440 공보 또는 호프만(Hoffman)(1985) J. Immunol. 135:5-8 참조. CD3 항원을 특이적으로 인식하는 항체들은 선행 기술, 예를 들면, Traunecker, EMBO J 10 (1991), 3655-9 및 Kipriyanov, Int.J. Cancer 77 (1998), 763-772 에 기재되어 있다. 최근에, 다양한 질환의 치료에, CD3에 대해 지시되는(directed against) 항체들이 제안되어 오고 있다. 이러한 항체들 또는 항체 구조체들은, 유럽특허 1 025 854에 기재된 바와 같이, T-세포 제거제(depleting agent) 또는 분열촉진제로서 작용한다. 인간 CD3 항원 복합체에 특이적으로 결합하는 인간/설치류 하이브리드 항체들은 WO 00/05268에 기재되어 있고, 예를 들어 신장 이식, 감염(septic) 및 심장 동종이식에 수반하는 거부 반응 치료용 면역억제제로 제안되었다. WO 03/04648는 CD3 및 난소암 항원에 대해 지시된 이중특이적 항체를 기술하고 있다. 또한, Kufer (1997) Cancer Immunol Immunother 45:193-7 는 미세 잔류 암(minimal residual cancer) 치료용의 CD3 및 EpCAM에 특이적인 이중특이적 항체에 관한 것이다. 그러나, CD3에 대해 지시되는 선행 기술의 항체들은 비-인간 근원으로부터 유래된 것이다. 이것은 상기 항-CD3 항체들을 인간에 대한 치료요법의 일부로서 사용할 때 몇 가지 심각한 문제들을 가져온다. 그러한 문제 중 하나는 "사이토카인 방출 증후군(CRS)"이다. CRS는 항-CD3 항체의 최초 몇번 투여 후 관찰되어 온 임상 증후군이며, CD3에 대해 지시된 많은 항체들이 분열을 촉진한다는 사실과 관련되어 있다. 시험관내 에서, CD3에 대해 지시된 분열촉진 항체들은 T-세포 증식 및 사이토카인 생산을 유도한다. 생체 내에서 이러한 분열 촉진 활성은 항체의 최초 주입 후 초기 시간 내에, 다수의 T-세포-유래의 사이토카인들을 포함하여, 사이토카인들의 대량 방출을 가져온다. CD3-특이적 항체들의 분열 촉진 능력은 단핵세포/대식세포 의존적이며, 이들 세포들에 의한 IL-6 및 IL-1β의 생산과 관련되어 있다. CRS 증후군은 빈번하게 보고된 가벼운 "독감-유사"증후군에서부터 덜 보고된 심각한 "쇼크-유사" 반응(이것은 심장혈관계 및 중추신경계 소견을 포함한다)까지 범위가 넓다. 증상은 특히 두통, 떨림, 구역/구토, 설사, 복통, 권태감 및 근육/관절의 아픔과 통증, 전신 허약(generalized weakness), 심폐 고장(cardiorespiratory events) 뿐 아니라, 신경-정신학적 고장(neuro-psychiatric events)을 포함한다. 심각한 폐부종이 체액 과부하 (fluid overload)를 가진 환자들 및 체액 과부하를 가지지 않은 것으로 보이는 환자들에게서 발생하였다. 특히, 뮤린(murine) 모노클로널 항체들의 치료상의 이용을 방해하는 또 다른 심각한 문제는 상기 항체들에 대한 체액 면역 반응의 발생이며, 인간 항-마우스 항체들(HAMAs;human anti-mouse antibodies)의 생산을 가져온다. (Schroff (1985) Cancer Res.45:879-885, Shawler (1985) J. Immunol. 135:1530-1535). 인간 항-마우스 항체들은 뮤린 항체로 치료하는 2주차에 전형적으로 발생하고, 뮤린 항체들을 중화함에 따라, 그들이 의도된 표적에 결합하는 능력을 방해한다. HAMA 반응은 뮤린 불변(murine constant) ("Fc") 항체 영역들 또는/및 뮤린 가변("V") 영역들의 성질에 의존할 수 있다. 선행 기술은 비-인간 유래의 모노클로널 항체들을 변형시킴에 의해 HAMAs의 생산을 감소하거나 방지하는 다양한 수법들을 포함한다. 그러한 항체들의 면역원성(immunogenicity)을 감소시키는 하나의 수법으로, 예를 들면 WO 91/09968 및 미국특허 6,407,213호에 기재된 것과 같은, 인간화(humanization)에 의한 것이 있다. 일반적으로, 인간화는 비-인간 항체 서열의 대응하는 인간 서열로의 치환을 의미하며, CDR-이식(CDR-grafting)이 그 예이다. 상기 항체들의 면역원성(immunogenicity)을 감소시키는 또 다른 수법으로는 탈면역화(deimmunization)에 의한 것이고, WO 00/34317, WO 98/52976, WO 02/079415, WO 02/012899 및 WO 02/069232에 그 예가 기재되어 있다. 일반적으로, 탈면역화는 잠재 T-세포 에피토프 내에서 아미노산 치환을 수행하는 것을 의미한다. 이런 식으로, 주어진 서열이 세포내 단백질 가공시 T-세포 에피토프를 생성시킬 가능성이 감소된다. 게다가, WO 92/10755는 단백질 상의 항원 결정기를 처리하는 수법을 기재하고 있다. 특히, 단백질들은 에피토프 매핑되고(epitope mapped), 그들의 아미노산 서열은 유전공학을 통해 변화된다. 그러나, 인간화된 항체들은 그들의 비-인간화된 모(parent) 항체들과 비교했을 때, 종종 그들의 표적에 대하여 감소된 결합 친화성을 보이고, 또한 종종 인간 숙주에서 다소 면역원성(immunogenic)이기도 하다. 그러므로, 본 발명의 기술적인 문제는 T-세포 매개 면역 반응의 유도에 의한 B-세포 관련 질병들뿐만 아니라, 종양성 질환, 증식성 장애들을 치료 및/또는 개선하기 위한 수단 및 방법의 제공이다. 전술한 수단 및 방법들은 공지의 항체-기반의 치료법의 기술된 불리함을 극복해야 한다. 상기 기술적 문제의 해결은 특허청구범위에 기재된 구체예를 제공함에 의해 달성된다.