3-아미노피롤리돈 유도체 document_id A220623042200

화학적 배경기술 WO 97/05111에는 하기 화학식 Ⅱ의 N-(4-치환-벤질)-2-아미노락탐 유도체가 개시되어 있다: 상기 화학식 Ⅱ에서, m은 0, 1, 2, 또는 3이고; n은 0, 1, 2, 또는 3이고; X는 O, S, CH2, 또는 NH이고; R 및 R1은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 할로겐, 히드록시, C1-C4 알콕시, 또는 트리플루오로메틸이고; R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C3-C7 시클로알킬이다. 상기 발명의 화합물은 중추 신경계(CNS)에 활성이 있어, 예를 들어 파킨슨씨병의 치료에서 항전간제로서; 뇌졸중, 허혈증, CNS 외상, 저혈당, 또는 수술과 관련된 신경세포 손실을 예방하거나 치료하는 것과 같은 신경보호제로서; 그리고 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 다운 증후군, 또는 헌팅톤병과 같은 신경 퇴행성 질환을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. WO 96/40679, WO 95/33719, 및 US 3,714,175은, 각각 N-치환 피롤리돈 유도체의 항응고제(Factor-Xa), 제초제, 및 근육 이완제 활성에 대해 청구하고 있다. EP 0362941은 N-OH 치환 피롤리딘 유도체의 항경련제, 근육 이완제, 및 항-신경퇴행성 질환 활성에 대해 청구하고 있다. 생물학적 배경기술 소듐 채널이 전기적 충격을 신속하게 세포 및 세포 네트워크를 통해 전달함으로써 뉴런 네트워크에서 중요한 역할을 하고, 그럼으로써 이동에서 인지에 걸친 더 고차원의 과정을 조정한다는 것은 잘 알려져 있다. 이러한 채널은 소듐 이온의 선택적인 투과를 가능하게 하는 서로 다른 상태들로 전환 가능한 거대한 막간(transmembrane) 단백질이다. 이러한 과정에서, 막을 탈분극시키기 위해서는 활성 전위가 필요하며, 따라서 이러한 채널들은 전압-작동성(voltage-gated)이다. 과거 수년간, 소듐 채널 및 그 소듐 채널과 상호작용하는 약물에 대해 많이 밝혀졌다. 국소마취제, 클래스 I 항부정맥제, 및 항경련제를 포함한, 미지의 작용 기전을 갖는 수많은 약물이 소듐 채널 전도도를 조절함으로써 작동한다는 것이 명백해졌다. 뉴런의 소듐 채널 차단제는 전간(페니토인 및 카르바마제핀)의 치료, 양극성 장애(라모트리진)의 치료, 신경퇴행의 예방, 및 신경병적 통증을 감소시키는 용도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 뉴런의 흥분을 안정시키는 다양한 항전간제는 신경병적 통증을 감소시키는 효과가 있다(가바펜틴). 또한, 소듐 채널의 발현 또는 활성의 증가는 또한 여러 모델의 염증성 통증에서 관찰되며, 이는 염증성 통증에서 소듐 채널의 역할을 제시해준다. 칼슘 채널은 칼슘 이온의 세포외액으로부터의 세포로의 유입을 허용하는, 막에 걸쳐 존재하는, 멀티-서브유닛 단백질이다. 통상적으로, 칼슘 채널은 전압 의존성이서, 전압 민감성 칼슘 채널(VSCC)라고 불린다. VSCCs는 포유류 신경계 전체에 걸쳐서 발견되며, 세포 흥분, 전달물질(transmitter) 분비, 세포내 대사, 신경분비 활성, 및 유전자 발현과 같은 다양한 활성을 조절한다. 중추신경계의 뉴런, 말초 신경세포, 및 근육 세포(골격근, 심근, 및 정맥과 동맥 평활근 포함)와 같은 동물에서 모든 "흥분가능한" 세포는 전압 의존성 칼슘 채널을 갖는다. 칼슘 채널은 세포 생존 및 기능에 중요한 세포내 칼슘 이온 수준을 조절하는데 있어 중추적인 역할을 한다. 세포내 칼슘 이온 농도는 신경전달물질 분비, 근육 수축, 맥박 조절 활성, 및 호르몬 분비와 같은 동물의 수많은 생체의 필수적 과정에 연루된다. 칼슘 채널은 몇몇 질병 상태와 관련이 있는 것으로 여겨지고 있다. 인간을 포함한 포유류에서 다양한 심혈관계 질환을 치료하는데 유용한 수많은 화합물이 심장 및/또는 혈관 평활근에 존재하는 전압 의존성 칼슘 채널의 기능을 조절함으로써 그들의 유익한 효과를 발휘하는 것으로 여겨지고 있다. 칼슘 채널에 대해 활성이 있는 화합물은 또한 통증 치료에도 관여한다. 특히, 신경전달물질의 조절 역할을 하는 N-타입 칼슘 채널(Cav2.2)은 여러 약물학적 연구의 결과뿐만 아니라 그들의 조직 분포로부터 통각 전달에 있어서 중요한 하는 것으로 여겨진다. 이러한 가설은 바다 달팽이, Conus Magus의 독에서 유래하는 펩티드인 Zinocotide에 의해 클리닉에서 입증되었다. 이러한 펩티드의 치료학적 용도의 한계는 인간에게 경막내(intrathecal)로 투여해야 한다는 것이다(Bowersox S.S. and Luther R. Toxicon, 1998, 36, 11, 1651-1658). 이러한 모든 발견은 소듐 및/또는 칼슘 채널 차단 활성을 갖는 화합물이, 상기 기전이 병리학적 역할을 하는 것으로 기재되어 있는 신경학적 질환, 정신과 질환, 심혈관 질환, 비뇨기 질환, 대사 질환, 및 위장관 질환을 포함하는 광범위한 질환을 예방, 경감, 및 치료하는 매우 높은 치료학적 잠재력을 갖는다는 것을 나타낸다. 국소 마취제, 항부정맥제, 지토제, 항조울증제, 단극성 우울증 치료제, 심혀관질환 치료제, 요실금 치료제, 지사제, 항염증제, 항전간제, 신경퇴행성 질환 치료제, 신경세포 사멸 치료제, 항경련제, 신경병성 통증 치료제, 편두통 치료제, 급성 통각과민 및 염증 치료제, 신증 치료제, 알레르기 치료제, 천식 치료제, 기관지 경련 치료제, 월경통 치료제, 식도 경련 치료제, 녹내장 치료제, 요로 질환 치료제, 위장관 운동 질환 치료제, 조산 치료제, 비만 치료제와 같이, 과다한 질환의 치료 또는 조절을 위한 소듐 채널 및/또는 칼슘 채널 조절제 또는 길항제를 기재한 논문 및 특허가 많이 있다. 대개는 불완전한 리스트를 아래에 나타내었다. 광범위하고 면밀한 종래 기술에 관한 개관은 WO 03/057219(및 그 참고자료)에 보고되어 있으며; 종래 기술의 추가적인 선택은 하기 참고자료에 보고되어 있다: 알츠하이머, C. Adv. Exp. Med. Biol. 2002, 513, 161-181; Vanegas, H.; Schaible, H. Pain 2000, 85, 9-18; U.S.특허 5,051,403; U.S.특허 5,587,454; U.S. 특허 5,863,952; U.S. 특허 6,011,035; U.S.특허 6,117,841; U.S.특허 6,362,174; U.S. 특허 6,380,198; U.S. 특허 6,420,383; U.S. 특허 6,458,781; U.S.특허 6,472,530; U.S.특허 6,518,288; U.S.특허 6,521,647; WO 97/10210; WO 03/018561.