Ｘ선 조영제로서의 텅스텐 입자 document_id A220623042272

모든 진단 조영은 체내에서, 구조가 다르면 그로부터의 신호 수준로 다르게 얻어지는 점을 토대로 한다. 따라서, X선 조영에서, 예를 들면 소정의 신체 구조가 영상으로 보여지는 경우, 이 구조에 의한 X선 감쇠는 주변 조직의 경우와는 달라야 한다. 신체 구조와 그 주변 간의 신호차는 흔히 콘트라스트라 명명하며, 신체 구조와 그 주변 간의 콘트라스트가 커질수록 영상의 품질이 향상되고, 진단을 수행하는 의사에게 보다 유용해지기 때문에, 진단 조영에서 콘트라스트를 강화시키는 방법에 대한 많은 노력이 경주되었다. 또한, 콘트라스트가 커질수록 조영 과정에서 가시화될 수 있는 신체 구조는 세밀해지므로, 콘트라스트가 커질수록 공간 해상도가 증가된다. 소정 공간 해상도에서, 영상 진단의 품질은 조영 과정에서의 본질적인 노이즈 수준에 따라 크게 좌우되므로, 콘트라스트 수준 대 노이즈 수준의 비율은 진단 조영에 대해 유효한 진단 품질 인자를 나타낸다고 할 수 있다. 오랫동안 이러한 진단 품질 인자의 개선이 달성되었으며, 이는 여전히 중요한 목표로 남아있다. X선, 자기 공명 영상(MRI) 및 초음파와 같은 기술에서, 진단 품질 인자를 개선하기 위한 한 방법은 콘트라스트 강화 물질인 조영제를 영상화될 신체 부위에 도입하는 것이었다. 따라서, X선에서 예를 들면, 조영제의 초기 예는 분포되는 신체 대역에서 X선 감쇠를 강화시키는 불용성 무기 바륨염이었다. 최근, X선 조영제 분야에서는 가용성 요오드 함유 화합물, 예를 들면 상표명 옴니파크(Omnipaque) 및 비시파크(Visipaque)로 아머샴 헬쓰 에이에스(Amersham Health AS)에 의해 시판되는 것이 우세하였다. 콘트라스트 강화 원소로서 중금속을 갖는 X선 조영제에 대한 연구는 중금속 이온의 아미노폴리카르복실산(APCA) 킬레이트에 크게 집중되었다. 많은 신체 부위의 유효한 영상을 인식하는 것은 비교적 고농도의 금속 이온의 당해 신체 부위에서의 국소화를 필요로 하기 때문에, 이를 얻기 위해 하나를 초과하는 별도의 킬란트 잔기를 갖는 물질인 폴리킬란트(polychelant)를 사용할 수 있는 것으로 제안되었다. 추가의 연구는 착화된 잔기 자체가 2 개 이상의 콘트라스트 강화 원자를 포함하는 착물인 다핵 착물의 사용에 집중되었다(문헌[Yu, S.B. and Watson, A.D. in Chem. Rev. 1999, 2353-2377] 참조). 따라서, 착물은 X선 또는 초음파의 경우, 2 개 이상의 중금속 원자를 포함하게 되고, MRI의 경우 상자성 성질을 갖는 2 개 이상의 금속 원자를 함유하게 된다. 문헌[Yu, S.B. and Watson, A.D. in Chem. Rev. 1999, 2353-2377]은 금속계 X선 콘트라스트 매질의 사용을 논의한다. 텅스텐 분말은 과다혈관 종양의 치료 및 수술전 색전에 사용되는 색전제에서 X선 콘트라스트 첨가제로 사용된다는 점이 주목된다. 그러나, 중금속 착물의 일반적인 혈관내 사용은 안정성 문제 및 투여량 요건에 의해 제한될 수 있다. 나노결정성 텅스텐 분말은 발화성이고 공기중에서 자발적으로 연소된다는 것이 공지되어 있다. 텅스텐 나노입자는 그의 반응성으로 인해 약제, 예를 들면 X선 조영제로 사용되지 못했다. 예를 들어, 미국 특허 5,728,590에는 금, 은, 백금 및 팔라듐으로 구성된 중금속 원소의 금속 공액 화합물, 및 그들의 조영제, 예를 들면 X선 조영제로서의 용도가 제안되고 있다. 또한, 미국 특허 6,203,778은 유기 코팅을 갖는 금속 구리, 니켈, 팔라듐, 금 및 은의 무기 코어로 구성된 입자를 X선 조영 방법에 사용할 수 있다고 언급한다. WO 03/07961은 특히, X선 콘트라스트에 사용되는 금속 나노입자에 대해 기재하고 있다. 이 특허 출원은 항체에 공유결합으로 부착된 입자를 포함하는 나노미터 범위의 금 입자에 초점을 맞춘다. 금 입자는 티오글루코오스로 코팅되어 생리학적으로 더욱 용인되며, 다른 코팅, 예를 들면 글루타티온을 시도해보았으나 덜 용인되는 것으로 밝혀졌다. 또한, 백금, 팔라듐, 탈륨, 비스무트, 오스뮴, 이리듐, 은, 텅스텐, 납, 탄탈 및 우라늄이 가능한 대체 금속으로 언급되고 있다. WO03/07961에 기재된 나노입자로 구성된 금 코어는 실질적으로 불활성 표면을 갖고, 티오글루코오스 코팅의 목적은 표면을 패시베이트(passivate)하지 않는 것이다. 금 입자의 티오글루코오스 코팅은 교환가능하고, 금 입자의 표면과 코팅 간의 결합은 비교적 약하다. 따라서, 조직 내 기, 예를 들면 단백질 술프히드릴기를 사용한 코팅시 리간드가 교환되기 때문에 이러한 코팅된 금 입자는 신체 중에서 긴 반감기를 가지기 쉽다. 따라서, 비코팅된 금 입자는 혈류 중에 남게 된다(예를 들면, 문헌[Hostetler, M.J.; Templeton, A.C.; Murray, R.W; "Dynamics of Place-Exchange Reactions on Monolayer-Protected Gold Cluster Molecules" Langmuir, 1999, 15, 3782-3789] 참조). 신체내 긴 반감기는 높은 독성을 유발할 수 있고, 일반적으로 X선 조사에 유리하지 않기 때문에 바람직하지 못하다. 앞서 언급한 바와 같이, 금속(0) 산화 상태에서 원소의 코어를 포함하는 조영제로 사용되는 다양한 금속들이 당업계에 공지되어 있다. 코팅된 나노입자를 X선 조영제로 사용하는 것이 제안되었다. 실질적으로 불활성 금속, 예를 들면 금, 은, 팔라듐 및 백금으로 구성된 나노입자가 약제로 사용하기에 바람직하다. 그러나, 많은 불활성 금속, 예를 들면 금, 가돌리늄, 에르븀 및 다른 희토류 원소는 고가이며, 상업적 조영제로서의 이용성이 떨어진다. 다른 것들, 예를 들면 우라늄은 방사성이기 때문에 X선 조영제로는 부적합하다. 금속, 예를 들면 납, 수은 및 탈륨은 독성으로 인해 생체내에서 사용하기에는 바람직하지 못하다. 비스무트, 바륨 및 텅스텐이 이러한 특수 용도에 대한 가능한 후보이지만, 비스무트, 특히 바륨은 X선 감쇠 성질이 비교적 낮다. 텅스텐 분말 형태의 텅스텐은 발화성이기 때문에 약제로 사용될 수 없다. 비록 상업적으로 이용가능한 가용성 요오드 함유 화합물은 매우 안전한 것으로 생각되고, 미국에서 매년 2000만회가 넘는 X선 검사에 사용되고 있지만, 신규한 조영제 개발에 대한 요구는 여전하다. 이러한 약제는 이상적으로는 신장 독성, 점도, 주사 부피 및 감쇠/방사선량의 성질 중 하나 이상이 가용성 요오드 함유 화합물에 비해 개선된 성질을 가져야 한다.