투석액 및 이에 관련된 방법과 시스템 document_id A220623042280

혈액투석은 투석기와 같은 여과 막을 사용하여 혈액으로부터 미시적(microscopic) 가용 독소를 제거하는 방법이다. 투석 치료는 신체의 자연적 여과 시스템으로 일반적으로 작용하는 신장의 기능을 대신한다. 혈액 필터 및 투석액으로 공지된 화학 용액을 사용하여, 혈액의 화학적 균형을 적당히 유지하면서, 혈류로부터 노폐물 및 과잉의 체액을 제거하여 치료한다. 그러나, 가장 우세하게는 일시적 또는 영구적인 신부전 환자에 적용한다. 신장이 더 이상 적절하게 체액과 노폐물을 신체로부터 제거할 수 없거나, 혈류에서 신장-조절되는 특정 화학물질을 적당한 수준으로 유지할 수 없는 말기 신장 질환(ESRD) 환자에게, 투석은 신장 이식 외 유용한 유일한 치료적 선택이다. 혈액투석은 미국에서 가장 빈번히 처방되는 유형의 투석 치료이다. 치료는 체외순환기(ECC) 또는 투석 순환기를 통해 신체 외부에서 환자의 혈액을 순환시키는 것을 포함한다. 두 개의 바늘이 환자의 정맥 또는 투입 위치 내 삽입되고, 투석기(인공 신장)로 공지된 필터, 플라스틱 혈액 튜브, 및 혈류를 모니터하고 유지하며 투석액을 주입시키는 투석기기를 포함하는 ECC에 부착된다. 독소 같은 작은 불순물은 혈액으로부터 투석액 용액으로 확산되며, 반면 단백질과 같은 비교적 큰 화합물은 혈액 내 체류한다. 투석액은 혈액으로부터 노폐물을 제거하기 위해 사용되는 화학 욕(chemical bath)이다. 혈액 내 일반적 구성 성분인 소 분자 역시 막을 통해 확산될 수 있기 때문에, 이러한 체액 고갈을 예방하기 위해 투석액에 이를 첨가한다. 일반적으로 투석액은 이온(예: Na+, K+, Cl-, Ca2+), 완충액(HCO3-) 및 글루코스를 포함하며, 이는 혈액 투석 과정 중 당해 중요 화합물의 혈액 내 수치가 고갈되는 심각한 부작용을 예방하기 위해서이다. 1980년대 이후로, 미국에서 혈액투석 치료의 대부분은 공동(空洞)의 섬유 투석기로 실시되었다. 공동의 섬유 투석기는 직경이 수 인치인 투명한 플라스틱 원통에 싸인 튜브 모양의 수천 개의 공동의 섬유 가닥으로 이루어져 있다. 투석기 내에 2개의 구획이 존재한다(혈액구획 및 투석액구획). 당해 두 구획을 분리하는 막은 반투과성이다. 이는 당해 막이 특정 크기의 분자는 통과시키나, 기타 큰 분자는 통과시키지 못함을 의미한다. 혈액이 혈액구획으로 한 방향으로 진행할 때, 흡입 또는 진공압은 투석액을 투석액구획을 통해 역류, 또는 반대 방향으로 진행시킨다. 이러한 반대 압력은 과량의 체액을 혈류에서 투석액 내로 유도하며, 이러한 과정을 한외여과(ultrafiltration)라 한다. 확산이라 불리는 제2 과정은 혈액 내 노폐물을 막을 통해 투석액구획으로 이동시켜 체외로 내보낸다. 동시에, 투석액 용액 내 전해질 및 기타 화학 물질이 막을 통해 혈액구획으로 이동한다. 다음으로, 정제되고 화학적으로 균형잡힌 혈액은 신체 내로 되돌아간다. 투석과 관련된 많은 위험 요소 및 부작용은 치료 및 ESRD 환자의 열악한 신체 상태 둘 다가 결합된 결과이다. 현재 투석 치료는 제한된 유효성을 나타내고, 의도하지 않은 심각한 부작용을 많이 나타낸다. 이러한 치료는 1943년 콜프와 버크(W.J. Kolff and H. Berk)가 처음으로 사람에게 실용적인 혈액 투석기기를 개발한 이후로 점진적으로 진보하였을 뿐이다. 혈액투석 및/또는 ESRD의 장기간 부작용 중 하나는 혈관 석회화로 알려진 혈관 내 칼슘 침착이다. 당해 석회화는 중막경화증(Monckeberg's arteriosclerosis)로 알려진 평활근 세포 사이 매트릭스 내 대동맥과 소동맥의 중막에서 발생한다. 고인산혈증이 진행성 신부전에서 중막 혈관 석회화의 원인이 되는 것으로 생각되나, 고인산혈증이 아닌 기타 조건에서도 석회화가 나타날 수 있으며, 이는 추가 요인이 또한 작용하고 있음을 나타낸다. 고인산혈증의 부작용은 혈액 및 연조직에서 칼슘-포스페이트 결정이 형성되는 것이다. ESRD에서 중막 혈관 석회화를 예방하기 위한 임상 실습은, 단지 Ca2+와 PO43-의 혈장 농도가 Ca3(PO4)2에 대한 용해도곱 보다 높기 때문에 나타난다는 가정을 근거로 한다. 그러나, 많은 자료는 이것이 전부를 설명하지 않음을 나타낸다. 중막 석회화는 일반적으로 노화 시 나타나고 수개의 유전자 결함에서 발생하는데, 두 경우 모두 칼슘 및 포스페이트 혈장 농도는 정상 범위로 존재한다. 이러한 관찰을 통해, 석회화가 정상적인 칼슘 및 포스페이트 혈장 농도에서도 진행될 수 있으며, 이를 억제하는 매카니즘은 개체에게 일반적으로 작용하는 것으로 생각된다. 따라서, 혈관 석회화는 당해 억제 메카니즘의 손상이 원인인 것으로 생각될 수 있다. 선행 기술분야에서, 칼슘 침착을 감소시키는 방법으로 혈액투석을 하는 어떠한 방법도 공지되어 있지 않다. 요약 간략히 기술된 본 발명의 양태는 투석액 및 투석액과 관련된 방법과 시스템을 포함한다. 상세히는, 본 발명의 하나의 예시적 방법은 치료가 필요한 개체에게 혈관 석회화 치료를 제공하는 것을 포함하며, 여기서 치료의 제공은 개체에게 유효량의 피로포스페이트-유형의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 또 다른 예시적 방법은 이를 필요로 하는 개체에게 혈액투석하는 것을 포함하며, 당해 혈액투석은 하나 이상의 피로포스페이트-유형 화합물을 포함하는 투석액을 혈액투석 시스템의 막을 통해 확산시켜, 개체를 유효량의 피로포스페이트-유형 화합물에 노출시키는 것을 포함한다. 본 발명에 포함된 투석액과 조성물은 피로포스페이트-유형 화합물에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명은 하나 이상의 피로포스페이트-유형 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 포함하며, 여기서 하나 이상의 피로포스페이트-유형 화합물은 혈관의 석회화를 치료하기에 유효한 용량 수준으로 존재한다. 본 발명의 추가 예시적 조성물은 하나 이상의 피로포스페이트-유형 화합물을 포함하는 투석액 농축물 및 투석액이다. 또한 본 발명에는 환자의 혈액투석용 시스템을 포함한다. 하나의 예시적 시스템은 혈액구획, 혈액구획과 유체 소통하는 막, 및 피로포스페이트-유형 화합물을 갖는 투석액을 포함하는 투석액구획을 포함한다. 본 발명의 기타 시스템, 방법, 특징 및 이점이 다음 도면 및 발명의 상세한 설명을 참고함으로써 당업자에게 명백하거나 명백해 질 것이다. 본원에 포함되는 모든 추가적 시스템, 방법, 특징 및 이점이 본 발명의 범위 내 속하고, 다음의 청구의 범위로 보호될 것이다.