니트로페닐 머스타드, 니트로페닐아지리딘 알코올 및 이에상응하는 포스페이트, 및 타겟화된 세포독성제로서의이들의 용도 document_id A220623042292

종양-선택적 프로드러그(생체내에서 보다 활성적인 화합물로 선택적으로 전환될 수 있는 비교적 비활성적인 화합물)의 사용은 암 치료법에서 중요한 개념이다[참조, Denny, Eur.J.Med.Chem. (2001) 36, 577]. 예를 들어, 프로드러그는 종양 관련 항체에 결합하는 모노클론 항체에 연결될 수 있는 효소의 영향하에서 항종양 제제로 전환될 수 있다. 이러한 프로드러그와 효소 모노클론/항체 콘쥬게이트의 조합은 매우 강력한 임상적 제제(clinical drug)에 해당된다. 종종 "항체 특이적 효소/프로드러그 치료법" (ADEPT)로서 언급되는 암 치료법으로의 이러한 방법은 WO 88/07378호에 기술되어 있다. "바이러스-특이적 효소 프로드러그 치료법" (VDEPT)로 명명된 다른 치료학적 방법은 프로드러그를 사용하여 환자의 종양 세포를 치료하기 위한 방법으로서 제안되었다. 종양 세포는 프로드러그를 활성화시킬 수 있는 효소를 엔코팅하는 유전자를 운반하는 바이러스 벡터의 타겟이 된다. 상기 유전자는 조직 특이적 프로모터 또는 인헨서 서열에 의해 전사적으로 조절될 수 있다. 바이러스 벡터는 종양 세포에 들어가고, 종양 세포 내에서 프로드러그가 활성 약물로 전환되도록 하기 위하여 효소를 발현시킨다[Huber et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1991) 88, 8039]. 대안적으로는, 유전자를 전달하기 위한 비-바이러스적 방법이 이용된다. 이러한 방법은 칼슘 포스페이트 공침전, 미세주입, 리포좀, 직접 DNA 섭취(direct DNA uptake), 및 수용체-매개된 DNA 이전을 포함한다. 이는 문헌 [Morgan 0026# French, Annu, Rev. Biochem., 1993, 62; 191]에서 검토되었다. 용어 "GDEPT" (gene-directed enzyme prodrug therapy)는 바이러스 전달 시스템 및 비-바이러스 전달 시스템 둘 모두를 포함하는 것으로 사용된다 [Denny et al, US 제6,310,237호]. 4-니트로방향족 화합물은 포유류 플라보단백질 효소 및 박테리아 플라보단백질 효소 둘 모두에 의해 환원되는데, 이는 6개 이하의 전자를 단계적으로 첨가시킨다. 주요한 효소 대사산물(enzymatic metabolite)은 대개 4-전자 환원 종 (히드록실아민)이다. 여러 니트로페닐 머스타드 및 니트로페닐아지리딘은 니트로환원 효소와 관련하여 유전자-특이적 효소-프로드러그 치료법 (GDEPT)에서 사용하기 위한 프러드러그로서 보고되었다. 특히, CB 1954 [5-(아지리딘-1-일)-2,4-디니트로벤즈아미드] (1) [하기 언급됨]는 대장균(E. Coli B)으로부터 분리된 호기성 니트로환원효소 NTR (nfsB 유전자 생성물)에 대한 기질인 것으로 보고되었다 [Boland et al., Biochem. Pharmacol. 1991, 41, 867-875; Anlezark et al., Biochem. Pharmacol, 1992, 44, 2289-2295; Parkinson et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 3624]. 이러한 화합물은 임상시험[Chung-Faye et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 2662-2668]을 포함하여, ADEPT [Knox et al., Biochem. Pharmacol., 1995, 49, 1641-1647] 및 GDEPT [Bridgewater et al., Eur. J. Cancer, 1995, 31A, 2362-2370; Bailey et al., Gene Ther., 1996, 3, 1143-1150; Bailey and Hart, Gene Ther., 1997, 4, 80-81; Green et al., Cancer Gene Ther., 1997, 4, 229-238] 적용 모두에서 프로드러그로서 사용되고 있다. 유사하게는, 디니트로페닐 머스타드 SN 23862 (2)는 또한 NTR에 대한 기질이고, 효소를 발현시키는 세포주에 대한 선택적 세포독성을 나타낸다. 이는 니트로기 환원에 의해 활성화된다 [Palmer et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 1229; Kestell et al., Cancer Chemother. Pharmacol., 2000, 46, 365-374]. 4-SO2Me 유도체 (3)는 또한 기질이고 [Atwell et al., Anti-Cancer Drug Des., 1996, 11, 553], 위치이성질체 (4) 및 (5)도 마찬가지이다[Friedlos et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1270]. 그러나, 이러한 타입의 화합물은, 이러한 화합물들이 내인성 환원효소에 의해 저산소증 종양 조직에서 활성화되는 경우, 생체환원 프로드러그로서 별로 효과적이지 않으며, 이는 클론원성 분석(clonogenic assay)을 이용하여, 야생형(wild-type) AA8 세포주에서 산소공급이 충분한 조건(oxic condition)에 비해 저산소 조건(hypoxic condition)하에서 2 내지 5 배의 역가비(potency ratio)를 나타낸다[Palmer et al., J.Med.Chem. 1996, 39, 2518-2528]. 화합물을 가용화시키기 위한 목적으로, 머스타드의 몇몇 포스페이트 유사체가 기술되었다. 에스트라머스틴 포스페이트(에스트라시트(Estracyt); 6)가 가장 잘 알려져 있는데, 이는 다양한 미소관-연관 단백질 상에서 튜뷸린 결합 도메인(tubulin binding domain)에 결합하는 것으로 나타났으며[Moraga et al., Biochem.Biophys.Acta, 1992, 1121, 97-1103], 진행성 유방암(advanced breast cancer)에서 활성적인 것으로 나타나지만[Keren-Rosenberg et al., Semin. Oncol., 1997, 24 (Suppl. 3), 26-29], NTR 또는 저산소증에 의해 활성화되지 않는다. 다른 연구에서는 또한 에스트라머스틴 포스페이트가 조사 증감제인 것을 나타내었다 [Kim et al., Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1994, 29, 555-557]. 페놀 머스타드 포스페이트 유사체 (7)는 저산소 조건하에서 활성화되지 않는 카르복시펩티드효소 기질이며[Matsui et al., 일본특허 07082280 A2, 1995], 가용화된 머스타드 (8)는 포스페이트효소 억제제로서 기술되고 있으나 저산소 조건하에서 활성적이지 않은 것으로 나타났다[Workman, Chem.-Biol.Interact., 1978, 20, 103-112]. 본 발명의 목적은 타겟화된 세포독성제 또는 생체환원 프로드러그로서 사용되거나, 적어도 유용한 대안물로 일반인에게 제공되는 단쇄 알코올을 갖는 특정 부류의 니트로페닐 머스타드 및 아지리딘, 및 이의 상응하는 포스페이트를 제공하기 위한 것이다.