액체 인자 Ⅶ 조성물의 바이러스 여과법 document_id A220623042302

인자 Ⅶ(FⅦ), 혈장 당단백질을 포함하는, 다양한 피 응고 과정에 수반된 인자들이 동정되어 왔다. 지혈은 혈관 벽에 상처난 후 순환하는 혈액에 노출되는 조직 인자(TF)와 총 인자 Ⅶ 단백질 양의 약 1%에 상응하는 양으로 순환계에 존재하는 인자 Ⅶa 간의 복합체 형성에 의해서 개시된다. 인자 Ⅶ는 주로 FXa에 의해 그것의 두 사슬, 활성화 형태인 인자 Ⅶa로 분할되는 단일 사슬 효소원으로 혈장에 존재한다. 재조합 활성화 인자 Ⅶa(rFⅦa)는 지혈촉진제로서 개발되어 왔다. rFⅦa의 투약은 항체 형성으로 인하여 다른 응고 인자 산물로는 치료될 수 없는, 출혈하는 혈우병 피험자에게 빠르고 높은 효능이 있는 지혈촉진반응을 보여준다. 또한, 인자 Ⅶ이 결핍된 피험자의 출혈, 또는 정상적인 응고 시스템을 가지고 있지만 과도한 출혈을 경험하는 피험자는 인자 Ⅶa로 성공적으로 치료될 수 있다. 인자 Ⅶ의 정제 및 취급은 분자의 분해 가능성 때문에 조심해야 한다. 큰 분자(대략, 분자량 50 kD)인 인자 Ⅶ 및 인자 Ⅶa는 정제 및 여과하는 동안 전단력에 의해 기계적으로 분해되기 쉽다. 더욱이, 인자 Ⅶa는 인자 Ⅶa를 포함하는 다른 단백질을 분해하는 활성 단백질가수분해효소이다. 주로 인자 Ⅶa의 분해는 특히 분자 내 아미노산 290번 및 315번에서, 인자 Ⅶa의 무거운 사슬의 분할과 관련된다. 마지막으로, 인자 Ⅶ 및 인자Ⅶa의 메티오닌 잔기는 산화될 수 있다. 본 발명의 목적은 액체 인자 Ⅶ 조성물로부터 바이러스의 제거 또는 불활성화를 위한 방법을 제공하는 것인데, 이 방법에 의해서 인자 Ⅶ 성분의 일체가 실질적으로 보존된다. WO 96/00237호는 거대분자, 예를 들면 혈장 단백질 인자 Ⅸ와 같은 단백질을 함유하는 용액의 바이러스 여과 방법을 개시한다. WO 98/37086호는 평균 구멍 크기가 15 nm인 멤브레인을 이용한 나노여과법에 의해 혈장유래단백질 용액으로부터 바이러스를 제거하는 것을 개시한다. Tomokiyo et al.(Vox Sanguinis, 2003, 84, 54-64)은 인간 혈장 유래 활성 인자 Ⅶ 농축물의 대규모 생산을 개시한다. 생산 방법은 불활성 인자 Ⅶ를 포함하는 용액의 바이러스 여과 단계를 수반한다.