습기 민감성 의약용 기-계량된 건조 분말 흡입기 document_id A220623042429

건조 분말 흡입기(DPI)는 그 사용의 편의성 및 의학적 효능으로 인해 점점 보편화되어 가고 있다. DPI는 두가지 주요 범주로 분류될 수 있다: 벌크 및 기-계량된 장치. 기-계량된 장치는 제품의 조절 능력 및 사용자가 정확한 복용량을 측정할 수 있는 방법으로 인해 점점 더 시장 점유율을 높이고 있다. 기-계량된 복용량을 갖는 DPI는 이 때문에 흡입기 내부에서 분말 복용량을 측정하는 벌크 흡입기에 비해 보다 신뢰할 만하다. 기-계량된 DPI는 복용량을 계량하는 중요한 단계가 의약 생산 과정 중 있다. 천식 및 만성 폐색증 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease; COPD)은 미국에서 3천만 이상의 사람들이 앓는다. 매년 10만명 이상의 사람들이 이러한 질환에 기인하여 사망한다. 폐를 통한 기류의 폐쇄는 이들 각각의 호흡기 질환에서의 독특한 특징이며, 치료에 사용되는 의약품은 종종 유사하다. 만성 폐색증 폐 질환은 만성 기관지염(bronchitis) 및 폐기종(emphysema)을 포함한 만연된 만성 폐 질환이다. COPD의 원인은 완전히 밝혀지지 않았다. 만성 기관지염 및 폐기종의 가장 중요한 원인은 담배 흡연임을 경험상 알 수 있다. 공기 오염 및 직업적 노출 또한, 특히 담배 흡연과 함께 조합되어 그 원인에 기여하게 된다. 유전 또한, 알파1 안티-트립신 결핍에 의해 일부 폐기종을 일으킨다. 천식 약을 경구 흡입 경로에 의해 투여하는 것이 작용의 빠르고 예측가능한 개시성, 비용의 효율성 및 이용자에 대한 높은 수준의 편의성으로 인해 오늘날 매우 부각되고 있다. 건조 분말 흡입기(Dry powder inhalers; DPI)는 명목상 복용량의 범위, 예를 들어 단일 흡입으로 투여가능한 활성 성분의 양의 측면에서 흡입기가 제공하는 유동성 때문에 다른 흡입기에 비해 투여 도구로서 특히 흥미롭다. 티오트로피움, 특히, 티오트로피움 브로마이드는 효과적인 기관지 확장제이다. 티오트로피움은 상대적으로 빠른 작용의 개시성 및 오랜 지속성을 갖는데, 이는 24시간 이상 지속할 수 있다. 티오트로피움은 평활근의 미주신경상 콜린의 톤(tone)을 감소시키는데, 이는 COPD의 주요 가역성 성분(main reversible component)이다. 티오트로피움은 임상 시험시 그다지 대수롭지 않은 부작용을 일으키는 것으로 알려져 있는데, 입 마름 및 변비가 대체로 가장 보편적인 증상이다. 천식과 COPD를 정확하게 진단하는 것은 종종 매우 어렵고, 이들 두 질환은 공존할 수 있기 때문에, 호흡 곤란을 일으키는 임시적인 또는 연속적인 기관지 폐색을 앓는 환자에게는 적지만 유효량의 장기-활성 티오트로피움, 바람직하게는 티오트로피움 브로마이드로 치료하는 것이 그 빠른 작용의 개시성, 긴 지속성, 및 부작용이 적음으로 인해 유익하다. 오늘날, 티오트로피움과 같은 기관지 확장제는 병행 치료, 예를 들어, 기관지 확장제 및 항-염증 치료제와 병행하기 위해, 다른 천식 약과 조합되어 종종 처방되고 투여된다. 복용량 유효성(dose efficiency)은 건조 분말 흡입기로부터 안정한 고도 미세 입자 복용량(fine particle dose; FPD)을 전달하는 과정에 상당히 의존한다. FPD는 5㎛미만의 공기역학적 입자 크기를 갖는, 건조 분말 흡입기로부터의 호흡가능한 복용량 전체(respirable dose mass)를 의미한다. 따라서, 어떠한 종류의 건조 의약 분말의 복용량을 흡입할 때, 흡입 공기로 바람직하게는 5㎛미만의 공기역학적 입자 크기를 갖는 고도로 미세한 입자 분획(fine particle fraction; FPF)을 전체로서 수득하는 것이 중요하다. 대부분의 더 큰 입자(003e#5㎛)는 기도 안의 수많은 분기점 내로 흐르는 공기 스트림을 따르지 않고, 목구멍 및 상기도 내에 점착되는데, 이러한 경우 약이 그 의도한 효과를 내지 못하며, 오히려 사용자에게 유해할 수도 있다. 또한, 사용자가 가능한 정확하게 복용량을 지키는 것과 시간이상으로 안정한 효능을 유지하는 것이 중요하며, 통상적인 저장 중에 약의 품질이 저하되지 않는 것이 중요하다. 예를 들어, 뵈링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim KG (BI))은 스피리바��(Spiriva��)라는 독점적 상표로 티오트로피움 브로마이드을 판매한다. 놀랍게도, 최근의 스피리바��의 흡입성 조사에서, 우리는 BI사의 젤라틴 캡슐 내에 함유된 복용량을 흡입하여 투여하는 스피리바��/핸디헤일러��(Spiriva/HandiHaler) 시스템의 성능이 저조하며, 사용상 안정성도 짧다는 사실을 발견하였다. 건조 분말 흡입 장치로 흡입하기에 적합한 의약 제형을 제조하는데 있어서, 티오트로피움에 적용된 종래의 제조 방법이 다수 존재한다. 이러한 방법 중 하나에서는, 티오트로피움 및 부형제가 액체 내에 현탁되고 교반되며, 혼합물을 수득한 후에 액체는 증발된다. 다른 방법은 상이한 입자 크기를 갖는 물질과 혼합하는 것인데, 특별한 혼합 공정에 의해서 균일한 분말 블랜드를 제조하는 방법이다. 또 다른 방법에서는 균일한 분말 제형을 수득하기 위해 혼합기에 연속적인 투약(dosing)을 수행하는 방법에 대해 기술하고 있다. 다른 방법들은 부형제 또는 부형제 및 티오트로피움 물질의 균일한 분말 제형을 생산하는데 사용되는데, 공기 또는 약학적으로 허용가능한 기체를 배치(batch) 내에 현탁 매질로서 사용하거나, 부형제 및 티오트로피움 입자, 및 임의로는 하나 이상의 추가적인 약리학적 활성 성분(pharmacologically active ingredients; API)의 균일한 혼합물을 제조하기 위해 연속 혼합 공정을 포함한다. 티오트로피움 및 부형제 제형물을 티오트로피움의 양이 매우 작게, 예를 들어 부형제와의 비가 1:100 미만이 되도록 제조하는 것이 FPD에 있어 가장 중요하다. 다수의 종래의 방법들이 활성 성분 FPD를 개선하기 위해 부형제의 개선된 제조법에 목적을 두고 있는데, 부형제를 코팅하여 플루오르화된 입자 표면을 제공하는 것을 일례로 들 수 있다. 다른 표면 개질법 및 표면 처리법이 제형물의 FPD 성능을 개선하는데 사용될 수 있다. 건조제를 용기 재료 내로, 또는 장치 내로, 또는 장치의 외부 포장 내로 삽입하는 것은 종래 기술에서 드문 일이 아니다. 건조제의 양은 통상적으로 이러한 유형의 구성에서 매우 적으며, 건조제가 제품의 개봉 이전에 파괴되지 않는다 하더라도, 의약 분말을 보호하기 위한 용기의 밀봉은 여전히 동일하게 요구된다. 티오트로피움 제형을 형성하는 방법은 질량(mass), 중량 분석(gravimetric) 또는 체적 분석(volumetric) 측정 및 블리스터 팩(blister pack)을 충진하기 위한 의약 산업에 잘 알려진 통상적인 장치 및 기계 장비를 포함한다. WO 03/27617, WO 03/66437, WO 03/66436 Al, WO 03/26965 Al, WO 02/44669 Al 및 DE 100 46 127 Al, DE 202 09 156 U1을 체적 분석 및/또는 질량 분석에 대한 선행 기술의 예로서, 및 분말 형태의 의약의 생산 방법 및 장치에 대한 선행 기술의 예로서 참조하라. 정전기 형성 방법(electrostatic forming methods)이 또한 사용될 수 있는데, 이는 US 6,007,630 및 US 5,699, 649에 개시되어 있다. 건조 분말을 마이크로그램 및 밀리그램의 양으로 침착(depositing)하는 가장 적당한 방법은 우리의 미국특허 6,592,930 B2에 개시된 전기장 기술(electric field technology; ELFID)을 사용하는 것이며, 이는 참조 문헌으로서 그 전체가 본원에 첨부되어 있다. 이러한 방법에서는, 분말 유동성이 중요치 않은데, 이는 분말 입자가 복용량-형성 단계에서 벌크 소스로부터 복용량 배드로 전송되며, 계량된 복용량 분말, 즉 복용량을 본 발명에 기술된 바 블리스터, 캡슐 또는 고도 방호 용기와 같은 복용량 배드 상에 침착하기 위해 중력의 힘에 의존하지 않고 일차적으로 전기력 및 정전기력 기술을 사용하기 때문이다. 이러한 전기장을 사용하여 복용량을 형성하는 공정은 분말 유동성의 양호성이 문제되지 않기 때문에 대량의 부형제 입자를 의약 분말에 첨가하는 것이 불필요하다는 이점이 있다. 약을 희석시켜 100㎍을 초과하는 흡입기 내의 기-계량된 복용량을 형성하기 위해서, 부형제는 활성 성분, 특히 티오트로피움(tiotropium)에 첨가된다. 유리하게도, 부형제는 미세하게 분리되어서 질량 미디언 공기역학 직경(mass median aerodynamic diameter; MMAD)이 10㎛미만이다. 전기장 방법에 의해 형성된 복용량으로부터의 미세 입자 복용량(fine particle dose; FPD)은 선행 기술에서 기술된 보편적인 다른 방법에 의해 형성된 유사한 복용량으로부터의 FPD보다 상당히 우수하다는 것이 시험을 통해 확인되었다. 전기장 방법은 또한 티오트로피움을 API와 혼합함과 같이 조합된 투여 형태, 또는 동일한 용기 내에 활성 의약의 계량된 복용량과 분리되어 형성 및 침착된 투여 형태에 매우 적합하다. 내용 복용량 보호(in-use dose protection)용으로 박피형 호일을 사용하는 건조 분말 흡입기가 선행 기술에서 공지되어 있다. 박피형 리드 호일(peelable lid foil)은 기초 적층물 내에 형성된 공동 내로 분말을 충진한 후에 기초 적층물의 PVC 층을 열 봉합 라커(HSL)로 밀봉하여 적층물로부터 형성된다. 충진 공정은 매우 중요한데, 이는 열 봉합된 표면 상에 남은 어떠한 분말이라도 밀봉의 질에 매우 부정적으로 영향을 주기 때문이다. 박피형 HSL은 통상적인 밀봉 호일과 비교시 항상 보다 더 민감하고 밀봉하기 어렵다. 유통기간 동안 흡입기를 보존하기 위해서 외부 고도 방호 포장을 구비하는 것과 단지 사용시간 동안에만 분말을 보호하기 위해서 박피형 HSL을 구비하는 것이 종종 필요하다. 이러한 형태의 종래 흡입기는 흡입기가 흡입 준비가 되기 전에 분말 복용량을 개방하며, 이로써 복용량이 주위 환경에 노출되고 사용자의 습한 공기의 발산(exhalation)이 가능해 진다.