헤테로사이클릭 아스파르틸 프로테아제 억제제 document_id A220623042449

A1(펩신형) 계열의 8개의 사람 아스파르틱 프로테아제인 펩신 A 및 C, 레닌, BACE, BACE 2, 납신 2, 납신 A, 카텝신 D는 병리학적 상태에서 지금까지 잘 공지되어 있다. 혈압 및 유체 전해질의 조절에서 레닌-안지오텐신 시스템(RAS)의 역활은 잘 확립되어 있다(참조: Oparil, S, et al. N Engl J Med 1974; 291:381-401/446-57). 아드레날 알도스테론의 방출을 위한 강력한 혈관수축제 및 자극제인, 옥타펩타이드 안지오텐신-II는 전구체 데카펩타이드 안지오텐신-I으로부터 프로세싱되며, 다시 안지오텐시노겐으로부터 레닌 효소에 의해 프로세싱된다. 안지오텐신-II는 또한 혈관 평활근 세포 성장, 염증, 반응성 산소종(reactive oxygen species) 생성 및 혈전증에서 역활을 담당하는 것으로 밝혀졌다. 임상적으로, 안지오텐신-I의 전환의 길항작용을 통한 안지오텐신-II의 생성을 차단하는 것의 잇점은 잘 알려져 있으며 시장에는 다수의 ACE 억제제 약물이 존재한다. 안지오텐시노겐의 안지오텐신-I으로의 보다 용이한 전환의 차단, 즉, 레닌 효소의 억제는 유사하지만 동일하지는 않은 효과를 지니는 것으로 예측된다. 레닌은, 이의 유일한 천연 기질이 안지오텐시노겐인 아스파르틸 프로테아제이므로, 고혈압 및 이의 억제를 통해 안지오텐신-II로 조절된 관련 증상을 제어하는데 있어서 거의 부작용이 없는 것으로 여겨진다. 다른 프로테아제인, 카텝신-D는 라이소좀 생물발생 및 단백질 표적화에 관여하며, 또한 항원 프로세싱 및 펩타이드 단편의 발현에 관여할 수 있다. 이는 알츠하이머병, 연결 조직 질병, 근육퇴행위축 및 유방 암을 포함하는 다수의 질병과 연관되어 있다. 알츠하이머병(AD)은 궁극적으로는 사망하는 진행성 신경변성 질환이다. 질병 진행은 기억, 추론, 지남력 및 판단과 관련된 인지 작용의 점진적인 상실과 연관되어 있다. 혼돈, 우울증 및 공격성을 포함하는 행동 변화는 또한 질병이 진행함에 따라서 나타난다. 인지 및 행동 장애는 변형된 신경 기능 및, 해마 및 대뇌 피질에서 신경 손상으로부터 초래되는 것으로 여겨진다. 현재 이용되는 AD 치료는 임시적이며, 이들이 인지 및 행동 장애를 개선시킨다 해도, 이들이 질병 진행을 예방하지는 않는다. 따라서, 질병 진행을 정지시키는 AD 치료에 대한 충족되지 않은 의학적 요구가 있어왔다. AD의 병리학적 특징은 세포외 β-아밀로이드(Aβ) 플라크(plaque)의 침착이며 세포내 신경섬유매듭은 비정상적으로 포스포릴화된 단백질 tau로 이루어진다. AD를 지닌 개개인은 기억 및 인지에 중요한 것으로 알려진 뇌 영역내에 특징적인 Aβ 침착을 나타낸다. Aβ는 신경 세포 손상 및 인지 및 행동 저하와 관련된 기능장애의 근본적인 유발제인 것으로 여겨진다. 아밀로이드 플라크는 주로 40 내지 42개의 아미노산 잔기를 포함하는 Aβ 펩타이드로 이루어지며, 이는 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 프로세싱으로부터 기원한다. APP는 다수의 명백한 프로테아제 활성에 의해 프로세싱된다. Aβ 펩타이드는 Aβ의 N-말단에 상응하는 위치 및 γ-세크라타제 활성에 의해 C-말단에서 β-세크레타제에 의한 APP의 분해로부터 생성된다. APP는 또한 가용성 APP로서 알려진 분비된-비-아밀로이도겐 단편을 생성하는 α-세크레타제 활성에 의해 분해된다. BACE-1으로서 알려진 아스파르틸 프로테아제는 Aβ 펩타이드의 N-말단에 상응하는 위치에서 APP의 분해에 관여하는 β-세크레타제 활성으로 확인되었다. 축적된 생화학적 및 유전적 현상은 AD의 병인에서 Aβ의 중추적 역활을 지지한다. 예를 들어, Aβ는 시험관내에서 및 설치류 뇌에 주입되는 경우, 뉴우런 세포에 독성인 것으로 밝져졌다. 더우기 APP의 잘 정의된 돌연변이 또는 프레제닐린(presenilin)이 존재하는 초기-발병된 AD의 유전 형이 알려져 있다. Aβ 펩타이드는 결과적인 β-세크레타제 활성으로서 형성되므로, BACE-1의 억제는 Aβ 펩타이드의 형성을 억제하여야 한다. 따라서, BACE-1의 억제는 AD의 치료 및 Aβ 플라크 침착에 의해 유발된 신경변성질병의 치료에 대한 치료학적 시도이다. 사람 면역결핍성 바이러스(HIV)는 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)의 유발원이다. HIV 아스파르틸 프로테아제의 억제제인 인디나비르, 리토나비르 및 사퀴나비르와 같은 화합물은 바이러스 부하를 저하시키는 것으로 임상적으로 입증되어 있다. 이와 같이, 본원에 기술된 화합물은 AIDS의 치료에 유용한 것으로 예측된다. 통상적으로, 연구자들에 대한 주요 표적은 레닌에 관련된 아스파르틸 프로테아제인 HIV-1 프로테아제였다. 또한, 사람 T-세포 백혈병 바이러스 제I형(HTLV-I)은 성인(성숙한) T-세포 백혈병 및 기타 만성 질병과 임상적으로 관련된 사람 레트로바이러스이다. 다른 레트로바이러스와 같이, HTLV-1은 성숙한 비리온을 생산하는 바이러스 전구체 단백질을 프로세싱하기 위한 아스파르틸 프로테아제를 필요로 한다[참조: Moore, et al. Purification of HTLV-I Protease and Synthesis of Inhibitors for the treatment of HTLV-I Infection 55th Southeast Regional Meeting of the American Chemical Society, Atlanta, GA, US Nov. 16-19, 2003 (2003), 1073. CODEN; 69EUCH Conference, AN 2004:137641 CAPLUS]. 플라스멥신은 말라리아 기생충의 필수적인 아스파르틸 프로테아제 효소이다. 아스파르틸 프로테아제 플라스멥신 억제용 화합물, 특히 I, II, IV 및 HAP은 말라리아 치료용으로 개발중에 있다[참조: Freire, et al. WO 2002074719. Na Byoung-Kuk, et al. Aspartic proteases of Plasmodium vivax are highly conserved in wild isolates Korean Journal of Prasitology (2004 June), 42(2) 61-6. Journal code: 9435800]. 또한, 아스파르틸 프로테아제 플라스멥신(예: I, II, IV 및 HAP)를 표적화하는데 사용된 화합물을 사용하여 말라리아 기생충을 사멸시킬 수 있으므로 고통받는 환자들을 치료할 수 있다. 특정의 화합물은 또한 카테스핀 D에 대해 억제 활성을 나타내었다. 발명의 요약 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 토우토머, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다. 상기 화학식 I에서, W는 결합, -C(=S)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -O-, -C(R6)(R7)-, -N(R5)- 또는 -C(=N(R5))-이고; X는 -O-, -N(R5)- 또는 -C(R6)(R7)-이며; 단, X가 -O-인 경우, U는 -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)- 또는 -C(=NR5)-가 아니고; U는 결합, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -O-, -P(O)(OR15)-, -C(=NR5)-, -(C(R6)(R7))b- 또는 -N(R5)-이고; 여기서, b는 1 또는 2이며; 단, W가 -S(O)-, -S(O)2-, -O-, 또는 -N(R5)-인 경우, U는 -S(O)-, -S(O)2-, -O-, 또는 -N(R5)-가 아니고; 단, X가 -N(R5)-이고 W가 -S(O)-, -S(O)2-, -O-, 또는 -N(R5)-인 경우, U는 결합이 아니며; R1, R2 및 R5는 H, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴사이클로알킬, -OR15, -CN, -C(O)R8, -C(O)OR9, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)N(R11)(R12), -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N(R11)(R12), -NO2, -N=C(R8)2 및 -N(R8)2로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, 단, R1 및 R5는 둘다 -NO2, -N=C(R8)2 및 -N(R8)2 중에서 선택되지 않고; R3, R4, R6 및 R7은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -CH2-O-Si(R9)(R10)(R19), -SH, -CN, -OR9, -C(O)R8, -C(O)OR9, -C(O)N(R11)(R12), -SR19, -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -N(R11)C(O)R8, -N(R11)S(O)R10, -N(R11)C(O)N(R12)(R13), -N(R11)C(O)OR9 및 -C(=NOH)R8로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며; 단, U가 -O- 또는 -N(R5)-인 경우, R3, R4, R6 및 R7은 할로, -SH, -OR9, -SR19, -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -N(R11)C(O)R8, -N(R11)S(O)R10, -N(R11)C(O)N(R12)(R13), 또는 -N(R11)C(O)OR9가 아니고; 단, W가 -O- 또는 -N(R5)-인 경우, R3 및 R4는 할로, -SH, -OR9, -SR19, -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -N(R11)C(O)R8, -N(R11)S(O)R10, -N(R11)C(O)N(R12)(R13), 또는 -N(R11)C(O)OR9가 아니며; 단, X가 -N(R5)-이고, W가 -C(O)-이며 U가 결합인 경우; R3, R4, R6 및 R7은 할로, -CN, -SH, -OR9, -SR19, -S(O)N(R11)(R12) 또는 -S(O)2N(R11)(R12)이거나; 또는 R3, R4, R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소와 함께, R14로 임의 치환된 3 내지 7원 사이클로알킬 그룹이거나 R14로 임의 치환된 3 내지 7원 사이클로알킬에테르이거나; 또는 R3 및 R4 또는 R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소와 함께 하기 식과 같은 다환식 그룹을 형성하며: [여기서, M은 -CH2-, S, -N(R19)- 또는 O이고, A 및 B는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고 q는 0, 1 또는 2이며, 단, q가 2인 경우, 하나의 M은 탄소 원자이어야 하고 q가 2인 경우 M은 임의의 이중 결합이다]; 단, R3, R4, R6 및 R7이 상기 다환식 그룹 을 형성할 경우, 인접한 R3 및 R4 또는 R6 및 R7 그룹은 결합하여 상기 다환식 그룹을 형성할 수 없으며; R8은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR15, -N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17) 및 -N(R15)C(O)OR16으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고; R9는 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며; R10은 H, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 -N(R15)(R16)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고; R11, R12 및 R13은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -C(O)R8, -C(O)OR9, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)N(R15)(R16), -S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16) 및 -CN으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며; R14는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17) 및 -N(R15)C(O)OR16으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이며; R15, R16 및 R17은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, R18-알킬, R18-사이클로알킬, R18-사이클로알킬알킬, R18-헤테로사이클로알킬, R18-헤테로사이클로알킬알킬, R18-아릴, R18-아릴알킬, R18-헤테로아릴 및 R18-헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R15, R16 및 R17은 식 이고, 여기서, R23은 0 내지 5개의 치환체이고, m은 0 내지 6이고 n은 1 내지 5이며; R18은 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, -NO2, 할로, 헤테로아릴, HO-알킬옥시알킬, -CF3, -CN, 알킬-CN, -C(O)R19, -C(O)OH, -C(O)OR19, -C(O)NHR20, -C(O)NH2, -C(O)NH2-C(O)N(알킬)2, -C(O)N(알킬)(아릴), -C(O)N(알킬)(헤테로아릴), -SR19, -S(O)2R20, -S(O)NH2, -S(O)NH(알킬), -S(O)N(알킬)(알킬), -S(O)NH(아릴), -S(O)2NH2, -S(O)2NHR19, -S(O)2NH(헤테로사이클로알킬), -S(O)2N(알킬)2, -S(O)2N(알킬)(아릴), -OCF3, -OH, -OR20, -O-헤테로사이클로알킬, -O-사이클로알킬알킬, -O-헤테로사이클로알킬알킬, -NH2, -NHR20, -N(알킬)2, -N(아릴알킬)2, -N(아릴알킬)-(헤테로아릴알킬), -NHC(O)R20, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(알킬), -NHC(O)N(알킬)(알킬), -N(알킬)C(O)NH(알킬), -N(알킬)C(O)N(알킬)(알킬), -NHS(O)2R20, -NHS(O)2NH(알킬), -NHS(O)2N(알킬)(알킬), -N(알킬)S(O)2NH(알킬) 및 -N(알킬)S(O)2N(알킬)(알킬)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이거나; 또는 인접한 탄소상의 2개의 R18 잔기는 함께 결합하여 식 을 형성할 수 있고; R19는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이며; R20은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 할로 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 R14에서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -CH(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -알킬-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-R15; -CH2N(R15)(R16), -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -S(O)R15, =NOR15, -N3, -NO2 및 -S(O)2R15로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R21 그룹으로 치환되고; 여기서, R21내 각각의 알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, -CF3, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -알킬-C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -알킬-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -N3, =NOR15, -NO2, -S(O)R15 및 -S(O)2R15로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R22 그룹으로 치환되거나; 또는 인접한 탄소상의 2개의 R21 또는 2개의 R22 잔기는 서로 결합하여 식 을 형성할 수 있고; R21 또는 R22가 -C(=NOR15)R16, -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16 및 -CH2-N(R15)C(O)OR16로 이루어진 그룹 중에서 선택된 경우, R15 및 R16은 함께 C2 내지 C4 쇄를 형성할 수 있고, 여기서, 임의로 1개, 2개 또는 3개의 환 탄소는 -C(O)- 또는 -N(H)-에 의해 치환될 수 있고 R15 및 R16은 이들이 부착된 원자와 함께 R23에 의해 임의 치환된 5 내지 7원 환을 형성할 수 있으며; R23은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -CN, -OR24, -C(O)R24, -C(O)OR24, -C(O)N(R24)(R25), -SR24, -S(O)N(R24)(R25), -S(O)2N(R24)(R25), -C(=NOR24)R25, -P(O)(OR24)(OR25), -N(R24)(R25), -알킬-N(R24)(R25), -N(R24)C(O)R25, -CH2-N(R24)C(O)R25, -N(R24)S(O)R25, -N(R24)S(O)2R25, -CH2-N(R24)S(O)2R25, -N(R24)S(O)2N(R25)(R26), -N(R24)S(O)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)N(R25)(R26), -CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)OR25, -CH2-N(R24)C(O)OR25, -S(O)R24 및 -S(O)2R24로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 그룹이고; 여기서, R23내 각각의 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, -CF3, -CN, -OR24, -C(O)R24, -C(O)OR24, 알킬-C(O)OR24, C(O)N(R24)(R25), -SR24, -S(O)N(R24)(R25), -S(O)2N(R24)(R25), -C(=NOR24)R25, -P(O)(OR24)(OR25), -N(R24)(R25), -알킬-N(R24)(R25), -N(R24)C(O)R25, -CH2-N(R24)C(O)R25, -N(R24)S(O)R25, -N(R24)S(O)2R25, -CH2-N(R24)S(O)2R25, -N(R24)S(O)2N(R25)(R26), -N(R24)S(O)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)N(R25)(R26), -CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)OR25, -CH2-N(R24)C(O)OR25, -S(O)R24 및 -S(O)2R24로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R27 그룹으로 치환되고; R24, R25 및 R26은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴사이클로알킬, R27-알킬, R27-사이클로알킬, R27-사이클로알킬알킬, R27-헤테로사이클로알킬, R27-헤테로사이클로알킬알킬, R27-아릴, R27-아릴알킬, R27-헤테로아릴 및 R27-헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며; R27은 알킬, 아릴, 아릴알킬, -NO2, 할로, -CF3, -CN, 알킬-CN, -C(O)R28, -C(O)OH, -C(O)OR28, -C(O)NHR29, -C(O)N(알킬)2, -C(O)N(알킬)(아릴), -C(O)N(알킬)(헤테로아릴), -SR28, -S(O)2R29, -S(O)NH2, -S(O)NH(알킬), -S(O)N(알킬)(알킬), -S(O)NH(아릴), -S(O)2NH2, -S(O)2NHR28, -S(O)2NH(아릴), -S(O)2NH(헤테로사이클로알킬), -S(O)2N(알킬)2, -S(O)2N(알킬)(아릴), -OH, -OR29, -O-헤테로사이클로알킬, -O-사이클로알킬알킬, -O-헤테로사이클로알킬알킬, -NH2, -NHR29, -N(알킬)2, -N(아릴알킬)2, -N(아릴알킬)(헤테로아릴알킬), -NHC(O)R29, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(알킬), -NHC(O)N(알킬)(알킬), -N(알킬)C(O)NH(알킬), -N(알킬)C(O)N(알킬)(알킬), -NHS(O)2R29, -NHS(O)2NH(알킬), -NHS(O)2N(알킬)(알킬), -N(알킬)S(O)2NH(알킬) 및 -N(알킬)S(O)2N(알킬)(알킬)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이고; R28은 알킬, 사이클로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이며; R29는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 단, W가 -C(O)-이고 U가 결합인 경우, R1은 임의 치환된 페닐이 아니고, U가 -C(O)-이고 W가 결합인 경우, R5는 임의 치환된 페닐이 아니며; 단, R1 또는 R5는 또한 (-COOR15 또는 -C(O)N(R15)(R16)) 및 (-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17) 또는 -N(R15)C(O)OR16)로 이치환된 알킬 또는 -C(O)-알킬-아제티디논이 아니고; 단, R1이 메틸이고 X가 -N(R5)-이며 R2가 H이고 W가 -C(O)-이며 U가 결합인 경우, (R3, R4)는 (H, H), (페닐, 페닐), (H, 페닐), (벤질, H), (벤질, 페닐), (i-부틸, H), (i-부틸, 페닐), (OH-페닐, 페닐), (할로-페닐, 페닐), 또는 (CH3O-페닐, NO2-페닐)이며; W가 결합이고 U가 -C(O)-인 경우, (R3, R4)는 (H, H), (페닐, 페닐), (H, 페닐), (벤질, H), (벤질, 페닐), (i-부틸, H), (i-부틸, 페닐), (OH-페닐, 페닐), (할로-페닐, 페닐), 또는 (CH3O-페닐, NO2-페닐)이 아니며; 단, X가 -N(R5)-이고 R1 및 R5가 각각 H이며 W가 C(O)-이고 U가 결합인 경우, (R3, R4)는 (임의 치환된 페닐, 임의 치환된 벤질), (임의 치환된 페닐, 헤테로아릴알킬) 또는 (헤테로아릴, 헤테로아릴알킬)이 아니고; 단, U가 결합이고 W가 -C(O)-이며 R3 및 R4가 이들이 부착된 탄소와 함께 환을 형성하는 경우, R1은 2-CF3-3-CN-페닐이 아니며; 단, X가 -N(R5)-이고, U가 -O-이며 W가 결합 또는 -C(R6)(R7)-인 경우, (R3, R4)는 (H, -NHC(O)-알킬-헤테로아릴) 또는 (H, 알킬-NHC(O)-알킬-헤테로아릴)이 아니고; 단, X가 -N(R5)-인 경우, R1 및 R5는 -알킬아릴-아릴-SO2-N(R15)(R16)(여기서, R15는 H이고 R16은 헤테로아릴이다)이 아니며; 단, R1이 R21-아릴 또는 R21-아릴알킬[여기서, R21은 -OCF3, -S(O)CF3, -S(O)2CF3, -S(O)알킬, -S(O)2알킬, -S(O)2CHF2, -S(O)2CF2CF3, -OCF2CHF2, -OCHF2, -OCH2CF3, -SF5 또는 -S(O)2NR15R16이고; 여기서, R15 및 R16은 H, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다], R18-알킬, R18-사이클로알킬, R18-헤테로사이클로알킬, R18-아릴 및 R18-헤테로아릴이며, U가 결합 또는 -CH2이고; X가 -N(R5)-인 경우; R5는 H이고; 단, U가 결합이고, R3 및 R4는 알킬, (여기서, R21은 할로, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알킬 또는 할로알콕시이다)이거나, 또는 R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 함께 3 내지 7원 사이클로알킬 그룹을 형성하고, R1이 (여기서, a는 0 내지 6이고 R22는 알킬, 알콕시, 할로, -CN, -OH, -NO2 또는 할로알킬이다)인 경우, R21a는 H, -C(O)2R15[여기서, R15는 페닐, 알킬 또는 알킬-R22로 치환된 알킬; 사이클로알킬; 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, R22는 페닐, 알킬로 치환된 페닐, 및 식 로 이루어진 그룹 중에서 선택된다], 식 삭제 삭제 삭제 (여기서, R22는 H, 메톡시, 니트로, 옥소, -OH, 할로 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다)이 아니다. 다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 아스파르틸 프로테아제를 억제하는 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 아스파르틸 프로테아제를 억제하는 방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 고혈압, 신부전, 또는 레닌 억제에 의해 조절된 질병을 치료하는 방법; 사람 면역결핍성 바이러스를 치료하는 방법; 알츠하이머병과 같은 인지 또는 신경변성 질환을 치료하는 방법; 말라리아를 치료하기 위해 플라스메핀 I 및 II를 억제하는 방법; 알츠하이머병, 유방암 및 난소암의 치료를 위해 카텝신 D를 억제하는 방법; 및 진균 감염을 치료하기 위해 원충 효소, 예를 들면, 플라스모듐 팔시파르눔을 억제하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 알츠하이머병의 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 알츠하이머병을 치료하는 방법을 포함한다. 다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 콜린스테라제 억제제 또는 무스카린성 길항제의 조합물을 알츠하이머병의 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 알츠하이머병을 치료하는 방법을 포함한다. 최종 측면에서, 본 발명은, 하나의 용기가 약제학적으로 허용되는 담체 중의 화학식 I의 화합물을 포함하고, 제 2 용기가 약제학적으로 허용되는 담체 중의 콜린스테라제 억제제 또는 무스카린성 길항제를 포함하는, 단일 포장(single package) 속의 별도의 용기 속에 조합 사용하기 위한 약제학적 조성물을 포함하는 키트(kit)에 관한 것이며, 여기서, 조합된 양은 인지 질병, 또는 알츠하이머 병과 같은 신경변성 질환을 치료하는데 효과적인 양이다.