1-Ｎ-아릴피라졸 유도체 및 포름아미딘을 포함하는 국소용제제 document_id A220623042750

기생충 질환은 체내 기생충 또는 체외 기생충에 의해 야기될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 체내 기생충은 숙주의 체내, 기관 (위, 폐, 심장, 장 등) 또는 간단하게는 피부 하에서 사는 기생충을 말한다. 체외 기생충은 숙주로부터 영양분을 가져오나, 숙주의 외부 표면 상에서 사는 기생충을 말한다. 체내 기생충 질환은 감염과 관련된 기생충의 부류를 바탕으로 추가로 하위분류될 수 있다. 예를 들어, 일반적으로 연충증이라고 하는 체내 기생충 질환은 연충으로 알려진 기생충 벌레로의 숙주의 감염에 의한 것이다. 연충증은 돼지, 양, 말, 소, 염소, 개, 고양이, 및 가금과 같은 가축의 감염을 포함하여 만연하고 심각한 전세계적인 경제 문제이다. 선충류로 기술되는 벌레군에 의해 야기되는 상기 감염의 대부분은 세계적으로 다양한 동물 종에서 질환을 야기한다. 상기 질환은 흔히 심각하고, 감염 동물의 죽음을 초래할 수 있다. 상기에서 언급된 동물을 감염시키는 가장 흔한 선충류 속 (genera) 은 해몬쿠스 (Haemonchus), 트리코스트론길루스 (Trichostrongylus), 오스테르타기아 (Ostertagia), 네마토디루스 (Nematodirus), 코오페리아 (Cooperia), 아스카리스 (Ascaris), 부노스토뭄 (Bunostomum), 오에소파고스토뭄 (Oesophagostomum), 카베르티아 (Chabertia), 트리쿠리스 (Trichuris), 스트론길루스 (Strongylus), 트리코네마 (Trichonema), 딕티오카울루스 (Dictyocaulus), 카필라리아 (Capillaria), 헤테라키스 (Heterakis), 톡소카라 (Toxocara), 아스카리디아 (Ascaridia), 옥시우리스 (Oxyuris), 안클로스토마 (Ancylostoma), 운시나리아 (Uncinaria), 톡사스카리스 (Toxascaris), 및 파라스카리스 (Parascaris) 를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 많은 기생충이 종 특이적 (단지 한 숙주만을 감염시킴) 이며 대부분이 또한 동물 내에서 선호하는 감염 부위를 갖는다. 따라서, 해몬쿠스 및 오스테르타기아는 주로 위를 감염시키는 반면, 네마토디루스 및 코오페리아는 주로 장을 공격한다. 기타 체내 기생충은 심장, 눈, 폐, 혈관 등에 기생하는데 반해, 또다른 기생충은 피하 기생충이다. 연충증은 허약함, 체중 감소, 빈혈증, 장 손상, 영양실조, 및 기타 기관의 손상을 초래할 수 있다. 만약 치료되지 않은 채 놔둔다면, 상기 질환은 동물의 죽음을 초래할 수 있다. 동물과 인간을 감염시키는 체내 기생충의 예는 속 안클로스토마, 넥카토르 (Necator), 아스카리스, 스트론길로이데스 (Strongyloides), 트리키넬라 (Trichinella), 카필라리아, 트리쿠리스, 엔테로비우스 (Enterobius) 등의 위-장 기생충을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 동물과 인간을 감염시키는 기타 체내 기생충은 혈액 또는 기타 기관에서 발견된다. 상기 기생충의 예는 사상충 우케레리아 (Wuchereria), 브루기아 (Brugia), 온코세르카 (Onchocerca) 등 뿐만 아니라, 장-외 단계의 회충 스트론길리데스 (Strongylides) 및 트리키넬라를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 인간 및 가축을 감염시키는 체외 기생충은 진드기, 벼룩, 치즈벌레 (mite), 모기, 이 등과 같은 절지동물을 포함하며, 상기 기생충에 의한 감염은 심각하고 치명적이기도 한 질환의 전염을 초래할 수 있다. 진드기, 치즈벌레, 이, 침파리, 호른파리 (hornfly), 검정파리, 얼굴 파리, 벼룩, 모기 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 체외 기생성 절지동물에 의한 침습 또한 심각한 문제이다. 상기 기생충에 의한 감염은 혈액 및 피부 병변의 손실을 초래할 뿐만 아니라, 정상적인 식습관을 방해하여 체중 감소를 야기할 수도 있다. 체내 기생충의 숙주의 침습은 또한 뇌염, 아나플라즈마병 (anaplasmosis), 바베시아병 (babesiosis), 록키산 홍반열, 라임병, 에를리히증 (ehrlichiosis), West Nile 바이러스, 돈두, 말라리아, 황열병 등 (이의 대부분은 숙주에 치명적일 수 있음) 을 포함하나 이에 제한되지 않는 심각한 질환의 전염을 초래할 수 있다. 동물은 동시에 다수 종의 기생충에 의해 감염될 수 있는데, 이는 한 기생충에 의한 감염이 동물을 약화시켜서, 동물이 두번째 종의 기생충에 의해 더 쉽게 감염되게 할 수 있기 때문이다. 본 발명에 사용되는 많은 화합물은 또한 바퀴벌레, 블라텔라 sp. (Blatella sp.), 옷좀나방, 티네올라 sp. (Tineola sp.), 수시렁이, 아타게누스 sp. (Attagenus sp.) 및 집파리 무스카 도메스티카 (housefly Musca domestica) 및 솔레놉시스 인빅타 (Solenopsis invicta, 수입된 불개미 (fire ant)), 흰개미 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 가정의 해충에 대해 활성이다. 더욱이, 상기 화합물은 진디 (Acyrthiosiphon sp.) 메뚜기, 및 바구니 (boll weevils) 와 같은 농업 해충뿐만 아니라, 트리볼리움 sp. (Tribolium sp.) 와 같이 저장 곡식을 공격하는 해충 및 식물 조직에서 사는 미성숙 단계의 곤충에 대해 유용하다. 구충 화합물은 또한 농업적으로 중요할 수 있는, 땅 선충류의 조절을 위한 네마토디사이드 (nematodicide) 로서 유용하다. 항기생충제 또한 소, 양, 말, 개, 고양이, 염소, 돼지, 및 가금과 같은 가축에서 연충증의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 이는 또한 진드기, 치즈벌레, 이, 벼룩, 모기 등과 같은 체외 기생충에 의한 상기 동물의 기생충 감염의 예방 및 치료에 유용하다. 이는 또한 인간의 기생충 감염의 치료에 효과적이다. 항기생충 제제의 다양한 제형 방법은 당업계에 공지되어 있다. 이는 경구 제제, 씹는 것 (bait), 영양 보충제, 분말, 샴푸 등을 포함한다. 항기생충 제제의 부분화된 국소 적용용 제제가 또한 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 피프로닐과 같은 1-N-페닐피라졸 유도체를 포함하는 푸어-온 (pour-on) 용액이 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 미국 특허 제 6,010,710 호, 미국 특허 제 6,413,542 호, 미국 특허 제 6,001,384 호, 미국 특허 제 6,413,542 호뿐만 아니라, 2002 년 4 월 11 일에 출원되고 현재 허용된 동시계류중인 10/120,691 에 기재되어 있다. 항기생충제 제형의 기타 방법은 스팟-온 (spot-on) 제제 또는 스프레이를 포함한다. 스팟-온 제제는 숙주의 제한된 구역에 항기생충제를 국소 전달하기 위한 잘 알려진 기술이다. 예를 들어, 미국 특허 제 5,045,536 호는 체외 기생충에 대한 상기 제제를 기술하고 있다. 기타 스팟-온 제제는 미국 특허 제 6,426,333 호 및 미국 특허 제 6,482,425 호 및 현재 공개 번호 US 2003-0050327A1 로서 허용되고 공개된 출원 USSN 10/155,397 을 포함한다. 공개 번호 U.S. 2003-166688A1 을 또한 참조한다. WO 01/957715 는 작은 설치류에서의 체외 기생충의 조절뿐만 아니라, 절지동물 또는 작은 설치류에 의해 야기된 질환의 방해 또는 예방 방법을 기술하고 있으며, 상기 방법은 스팟-온 조성물과 같은 국소용 제제를 설치류의 피부 또는 털에 적용하는 것을 포함한다. 1-N-아릴피라졸은 화학제의 부류로서 뿐만 아니라, 가축 또는 벗으로서의 동물과 같은 포유류 또는 조류에서 벼룩, 진드기, 이 또는 모기와 같은 곤충을 포함하는 기생충의 조절을 위해 단독으로 또는 곤충 성장 조절제와 같은 기타 살충제와 조합하는 그의 사용 방법이 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, EP-A- 295,217, EP 295 177, EP-A-840-686, EP-A-352,944, WO 00/35844, WO 98/39972, 미국 특허 제 5,122,530 호, 제 5,236,938 호, 제 5,232,940 호, 제 5,576,429 호, 제 5,814,652 호, 제 5,567,429 호, 제 6,090,751 호 및 제 6,096,329 호뿐만 아니라, 공개 번호 US 2002-90381-A1 을 참조한다. 동시계류중인 출원 USSN 07/719,942 ; 08/933,016, 09/174,598 ; 08/863,182 ; 및 08/863,692 를 또한 참조한다. 상기 특허에 정의된 과 (family) 의 화합물은 벼룩 및 진드기에 대해 극도로 활성이며, 상기 화합물 중 하나인 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로메틸술피닐피라졸, 또는 피프로닐이 특히 효과적이나, 배타적으로 효과적인 것은 아니다. 1-아릴피라졸은 동물의 피지선을 통해 분포됨으로써 그의 활성을 발휘한다. WO-A-87/3781, EP-A-295,117 및 EP-A-500,209 는 N-페닐-피라졸 유도체인 살충제의 부류를 기술하고 있다. 상기 화합물은 농업, 대중 보건 및 수의 약물로서 다양화된 분야에서 곤충 및 진드기를 포함하여 매우 많은 기생충에 대해 활성을 가지고 있다. 상기 문서의 일반적인 교시는, 상기 살충 화합물이 다양한 경로 : 경구, 비경구, 경피 및 국소 경로를 통해 투여될 수 있음을 지시한다. 국소 투여는 특히, 피부액 (푸어-온 또는 스팟-온), 스프레이, 물약, 배쓰 (bath), 샤워, 제트, 분말, 유지, 샴푸, 크림 등을 포함한다. 푸어-온 유형 피부액은 경피 투여용으로 고안될 수 있다. EP-A-295,117 의 실시예 9 및 EP-A-500,209 의 실시예 29I 는 살충제 15% 및 디메틸 술폭시드 85% 를 함유하는, 살충제의 경피 투여용 푸어-온 유형 피부액을 기술한다. 1-N-아릴피라졸 유도체는 고양이, 개 및 소와 같은 포유류에서 체외 기생충 침습을 예방, 치료 또는 조절하는 것으로 당업계에 공지되어 있다. 아미트라즈는 살충제로서 당업계에 공지되어 있으며, 적색 거미 치즈벌레, 잎 치즈벌레, 개각충 및 진디를 조절하는데 사용된다. 동물에서, 아미트라즈는 진드기, 치즈벌레, 및 이를 조절하는데 사용된다. Extoxnet http://ace.orst.edu/info/extonet/pipslamitraz.html. 그러나, 아미트라즈는 벼룩을 치료하는 것으로 당업계에 공지되어 있지 않다. 아미트라즈는 클로로디메포름 및 클로르메부포름 (둘 다 경작물 보호에 유용함) 을 포함하는 포름아미딘 화학군에 속한다. 미국 특허 제 3,781,355 호 및 제 3,864,497 (그의 내용은 전체가 참조로써 본원에 삽입되어 있음) 호에 기술된 아미트라즈는 하기 구조를 갖는다 : . 체내- 및 체외 기생충 침습을 예방, 치료 또는 조절하는 것으로 당업계에 알려진 기타 화합물은 밀베마이신 또는 아베르멕틴 유도체를 포함한다. 화합물의 아베르멕틴 및 밀베마이신 시리즈는 광범위한 내부 및 외부 기생충에 대한 잠재적인 구충제 및 항기생충제이다. 상기 시리즈에 속하는 화합물은 천연 생성물이거나 또는 그의 준-합성 유도체이다. 상기 2 시리즈의 화합물의 구조는 밀접하게 연관되어 있으며, 둘 다 복합체 16-원 거대환형 락톤 고리를 공유하고 있으나 ; 밀베마이신은 락톤 고리의 13-위치에서 아글리콘 치환체를 함유하지 않는다. 천연 생성물 아베르멕틴은 Albers-Schonberg 등의 미국 특허 제 4,310,519 호에서 개시되어 있으며, 22,23-디히드로 아베르멕틴 화합물은 Chabala 등의 미국 특허 제 4,199,569 호에서 개시되어 있다. 인간 및 동물에서의 아베르멕틴의 용도의 논의를 포함하는, 일반적인 논의에 대해서는 ["Ivermectin and Abamectin", W.C. Campbell, ed., Springer-Verlag, New York (1989)] 를 참조한다. 자연 발생적 밀베마이신은 Aoki 등의 미국 특허 제 3,950,360 호뿐만 아니라 ["The Merck Index" 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck 0026# Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996)] 에서 언급된 다양한 참조에 기술되어 있다. 상기 부류의 화합물의 준합성 유도체는 당업계에 잘 공지되어 있으며, 예를 들어, 미국 특허 제 5,077,308 호, 미국 특허 제 4,859,657 호, 미국 특허 제 4,963,582 호, 미국 특허 제 4,855,317 호, 미국 특허 제 4,871,719 호, 미국 특허 제 4,874,749 호, 미국 특허 제 4,427,663 호, 미국 특허 제 4,310,519 호, 미국 특허 제 4,199,569 호, 미국 특허 제 5,055,596 호, 미국 특허 제 4,973,711 호, 미국 특허 제 4,978,677 호, 및 미국 특허 제 4,920,148 호에 기술되어 있다. 아베르멕틴 및 밀베마이신은 동일한 공통의 16-원 거대환형 락톤 고리를 공유하나 ; 밀베마이신은 락톤 고리의 13-위치 상에서 디사카라이드 치환체를 가지지 않는다. 많은 아베르멕틴 화합물이 당업계에 공지되어 있는 한편, 상기 부류의 화합물의 대표적인 구조는 하기와 같다 : [식 중, 파선은 22,23-위치에서의 단일 또는 이중 결합을 지시하고 ; R1 은 수소 또는 히드록시이며, 단 R1 은 파선이 단일 결합을 지시하는 경우에만 존재하고 ; R2 는 탄소수 1 내지 6 의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6 의 알케닐 또는 탄소수 3 내지 8 의 시클로알킬이고 ; R3 은 히드록시, 메톡시 또는 = NOR5 (여기서, R5 는 수소 또는 저급 알킬임) 이고 ; R4 는 수소, 히드록시 또는 임 (여기서, R6 은 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 또는 저급 알카노일아미노임)]. 바람직한 화합물은 아베르멕틴 Bla/Blb (아바멕틴), 22,23-디히드로 아베르멕틴 Bla/Blb (이베르멕틴) 및 아베르멕틴 Bla/Blb 의 4"-아세틸아미노-5-케톡시미노 유도체이다. 아바멕틴 및 이베르멕틴 둘 다 광범위한 영역의 항기생충제로서 인정된다. 아바멕틴 및 이베르멕틴의 구조는 하기와 같다 : (식 중, 아바멕틴에 대해 파선은 이중 결합을 나타내고, R1 은 존재하지 않으며, 이베르멕틴에 대해 이중 결합은 단일 결합을 나타내고, R1 은 수소이고 ; R2 는 이소프로필 또는 sec-부틸임). 아베르멕틴 Bla/Blb 의 4"-아세틸 아미노-5-케톡시미노 유도체는 하기 구조의 화학식을 갖는다 : (식 중, R2 는 이소프로필 또는 sec-부틸임). 아베르멕틴 생성물은 일반적으로 R2 가 sec-부틸인 화합물 80% 이상 및 R2 가 이소프로필인 화합물 20% 이하의 혼합물로서 제조된다. 기타 바람직한 아베르멕틴은 에마멕틴 (emamectin), 에프리노멕틴 (eprinomectin) 및 도라멕틴 (doramectin) 을 포함한다. 도라멕틴은 미국 특허 제 5,089,490 호 및 EP 214 738 에 개시되어 있다. 상기 화합물은 하기 구조를 갖는다 : . 본 제제에서, 이베르멕틴 및 에프리노멕틴이 특히 바람직하다. 밀베마이신의 대표적인 구조는 밀베마이신 α1 에 대한 것이다 : . 특히 바람직한 아베르멕틴은 목시덱틴 (moxidectin) 으로, 그의 구조는 하기와 같다 : . 상기 화합물은 미국 특허 번호 제 5,089,490 호에 개시되어 있다. 기타 부류의 화합물은 체내- 및 체외 기생충을 치료하는 것으로 공지되어 있다. 상기 부류는 촌충, 폐선충 및 회충에 대해 효과적인 벤즈이미다졸, 회충, 촌충 및 폐선충에 대해 효과적인 이미다조티아졸, 및 피레트로이드 (pyrethroid) 를 포함한다. 벤즈이미다졸의 예는 알벤다졸 (albendazole) (미국 특허 제 3,915,986 호) ; 펜벤자졸 (fenbenzazole) (U.S. 3,954,791), 메벤다졸 (mebendazole) (U.S. 3,657,261), 옥시벤자졸 (oxibenzazole) (U.S. 3,574,845) 및 트리클라벤자졸 (triclabenzazole) (U.S. 4,197,307) 을 포함한다. 이미다조티아졸의 예는 레바미솔 (levamisole) (U.S. 3,529,350) 이다. 피레트로이드는 자연 발생적 또는 합성적으로 유도된 살충제의 한 부류이다. 합성 피레트로이드는 피레트린 Ⅰ 및 피레트린 Ⅱ 를 포함한다. 합성 피레트로이드는 페르메트린 (permethrin) (미국 특허 제 4,113,968 호), 레스메트린 (resmethrin), 및 수미트린 (sumithrin) (미국 특허 제 3,934,023 호 및 제 2,348,930 호), 델타메트린 (deltamethrin) 및 펜발레레이트 (fenvalerate) 를 포함한다.